[發(fā)明專利]用于預防或治療伴有眼內血管新生和/或眼內血管通透性亢進的眼科疾病的藥物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201980010708.6
• 申請日: 2019-02-01
• 公開（公告）號: CN111683682A
• 公開（公告）日: 2020-09-18
• 發(fā)明（設計）人: 原英彰;成宮周;青木友浩;荒森一朗;山本梨繪
• 申請（專利權）人: 國立大學法人京都大學;安斯泰來制藥株式會社
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/135;A61K31/397;A61K31/403;A61K31/4245;A61K31/426;A61K31/496;A61P9/10;A61P27/02
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司 11219
• 代理人: 魯雯雯;金龍河

本發(fā)明提供用于預防或治療伴有眼內血管新生和/或眼內血管通透性亢進的眼科疾病的藥物。本發(fā)明人對用于預防或治療伴有眼內血管新生和/或眼內血管通透性亢進的眼科疾病的藥物進行了研究，確認對S1P₁受體具有激動劑活性的選擇性S1P受體激動劑具有眼內血管新生抑制作用和眼內血管通透性抑制作用，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明的作為對S1P₁受體具有激動劑活性的選擇性S1P受體激動劑的化合物或其制藥學上可接受的鹽具有眼內血管新生和眼內血管通透性抑制作用，能夠用作滲出型老年性黃斑變性、糖尿病視網膜病變、糖尿病黃斑水腫、近視性脈絡膜新生血管、視網膜動脈阻塞、視網膜靜脈阻塞或新生血管性青光眼等的預防和/或治療劑。

技術領域

本發(fā)明涉及用于預防或治療伴有眼內血管新生和/或眼內血管通透性亢進的眼科疾病的藥物。

本申請基于以參考的形式援引于此的日本申請?zhí)卦?018-016911號要求優(yōu)先權。

背景技術

已知伴有眼內血管新生或眼內血管通透性亢進的各種眼科疾病。例如，老年性黃斑變性是伴隨衰老而產生的視網膜黃斑部的變性疾病，是伴有重度視力下降的難治性眼科疾病。老年性黃斑變性被分類為伴隨不期望的脈絡膜新生血管的形成而快速發(fā)生視力下降的“滲出型”和不伴有脈絡膜新生血管的形成、視細胞的萎縮緩慢發(fā)展而導致視力下降的“萎縮型”。該滲出型老年性黃斑變性中的新生血管脆且容易破裂，因此產生出血或血液中的水分(滲出液)的漏出，潴留在組織內而產生水腫，妨礙視網膜或黃斑的功能。另外，在糖尿病視網膜病變或糖尿病黃斑水腫的情況下，由于高血糖狀態(tài)長期持續(xù)，血液成分從視網膜的血管中滲出，或者形成不期望的新生血管，從該新生血管產生出血或血液中的水分(滲出液)漏出，由此產生眼底出血或視網膜水腫等，妨礙視網膜或黃斑的功能。

以往，血管內皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor，以下稱為“VEGF”)對于脈絡膜新生血管的產生和血管通透性的亢進發(fā)揮重要的作用，因此提出了以VEGF作為靶標的治療藥?？梢粤信e例如抗VEGF抗體(WO2008/063932)、抗VEGF藥與特定的低分子化合物的組合(WO2011/087066、WO2012/105610)等。另外，作為老年性黃斑變性用途，在臨床上進行使用哌加他尼鈉(商品名：Macugen)、雷珠單抗(商品名：Lucentis)、阿柏西普(商品名：Eylea)等VEGF抑制劑的治療。但是，治療所使用的VEGF抑制劑以向玻璃體內注射的注射劑的形式使用，因此，給藥次數(shù)累積時，給患者和診療側帶來很大的精神上、肉體上的負擔。

另外，有如下的報道：關于抗VEGF抗體，在視網膜靜脈阻塞(Retinal veinocclusion：RVO)模型中，若在阻塞視網膜靜脈后立即給藥，則無灌注區(qū)減少，與此相對，若在阻塞7天后給藥抗VEGF抗體，則無灌注區(qū)反而增加，因此在使用抗VEGF抗體時，給藥時機很重要(Scientific Reports,2017年,vol.7,p.43509)。

另一方面，對于與1-磷酸鞘氨醇(Sphingosine-1-phosphate，以下稱為“S1P”)的水平升高相關的老年性黃斑變性、脈絡膜血管新生、早產兒視網膜病變、視網膜病變等眼科疾病，提出了利用抗S1P抗體阻礙配體分子與S1P₁～S1P₅受體的結合而抑制異常的新生血管形成等的方法(WO2008/055072、WO2007/053447)。但是，由于以抗體作為有效成分，因此限于作為眼內注射劑的使用。

另外，提出了利用對S1P受體具有激動劑(Agonist)活性的低分子化合物來治療由血管通透性障礙引起的糖尿病視網膜病變等眼科疾病。例如，提出了使用對S1P₁受體至S1P₅受體中的一種或多種受體具有激動劑活性的S1P受體激動劑、特別是FTY720(芬戈莫德，F(xiàn)ingolimod)作為血管通透障礙和不期望的血管內皮細胞凋亡以及新生血管生長的治療藥(專利文獻1)。