[發明專利]吉西他濱含磷前藥

有效

• 申請號: 201980008444.0
• 申請日: 2019-06-26
• 公開（公告）號: CN111655710B
• 公開（公告）日: 2021-12-21
• 發明（設計）人: 許茗彥
• 申請（專利權）人: 上海長乘醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07H19/06
• 分類號: C07H19/06;C07H1/00;A61K31/7068;A61P31/18;A61P31/14;A61P31/20;A61P31/22;A61P31/12
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 吳小明

本發明涉及吉西他濱含磷前藥及其在治療癌癥和病毒性傳染病中的應用。與母體藥物(即吉西他濱)相比，本發明的前藥顯示出顯著的整體安全性改善(治療指數(TI)改善)，特別是在肝臟里。

技術領域

本發明涉及吉西他濱(gemcitabine)含磷前藥及其在治療癌癥和病毒性傳染病中的應用。

發明背景

鹽酸吉西他濱(2’,2’-二氟-2’-脫氧胞苷鹽酸)是一種抗腫瘤藥物，以銷售，用于治療各種癌癥，如胰腺癌、乳腺癌和非小細胞肺癌(NSCLC)，目前正在評估用于卵巢癌。此外，吉西他濱也可用于治療HCV和免疫功能調節劑(見美國專利第6,555,518號)。在另一個方面，吉西他濱與去西他濱(decitabine)的結合被證明通過一種機制有效地抑制HIV-1，所述機制與目前用于治療HIV-1感染的藥物的機制不同(Antimicrobial Agents andChemotherapy,2012,56,1942-1948)。吉西他濱還表現出抗其他病毒的抗病毒活性，所述其他病毒如脊髓灰質炎病毒(ACS Infect.Dis.,2017,3(1),45-53)，人類鼻病毒(AntiviralResearch,2017,145,6-13)和甲型流感病毒(J.Biol.Chem.,2012,287(42),35324-35332)。

目前通過靜脈注射給藥，劑量約為30分鐘內1000至1250毫克/毫升，每周一次，最多7周，治療后休息一周。

吉西他濱的口服給藥可能由于其低的口服生物利用度(由于首過代謝導致)而受到限制。(Shipley LA等“吉西他濱和溶解脫氧胞苷類似物在小鼠、小鼠和狗中的代謝和分布”Drug MetabolismDisposition,1992,20(6):849-55.)。此外，當口服吉西他濱時，吉西他濱會引起不良的限制劑量的腸道病變，其特征是在小鼠整個腸道內，粘膜上皮(萎縮性腸病)的中度到明顯的丟失，而所述小鼠已經單次口服(灌胃)劑量為167，333或500毫克/公斤的吉西他濱。Horton ND et.al.,“單劑量口服吉西他濱對小鼠的毒性”美國癌癥研究協會，海報介紹，佛羅里達州奧蘭多，3月27日至31日2004。在以前的小鼠研究中，通過靜脈給藥進行的可比較暴露并沒有導致死亡或胃腸道毒性。

各種前藥和持續釋放的吉西他濱配方已經得到廣泛研究以便得到藥效的改善。這種前藥和持續釋放制劑的例子見WO04/0412303“吉西他濱前藥、藥物組合物和用途”Gallop等；WO98/32762“吉西他濱衍生物”，Myhren，Finn等人；WO02/09768，“治療性聚酯和聚酰胺”，Uhrich，Kathryn E.；WO02/76476“基于取代芳香酸的抗癌藥物前藥”，Greenwald，Richard m，等；WO02/65988，“末端支化聚合物流體和聚合物共軛物作為前藥”，Choe，YunHwang等。

吉西他濱酰胺衍生物被描述為合成吉西他濱的有用中間體(參見Britton等,U.S.Pat.No.5,420,266和Grindey等U.S.Pat.No.5,464,826)，同時也是給藥吉西他濱的前體藥物部分(參見Gallop等WO 04/041203)。

吉西他濱酰胺前體藥物LY2334737被報道為口服給藥劑(J.Med.Chem.,2009,52,6958-6961)。更重要的是，它在I期人類臨床試驗中顯示了臨床益處(Invest.New Drugs,2015,33,1206-1216及其中引用的參考文獻)，然而，在一些患者中觀察到肝毒性，并被認為可能與胞苷脫氨酶基因(rs818202)的遺傳多態性有關。