[發明專利]包含依維莫司的實現穩定化的藥劑學制劑

有效

• 申請號: 201980007209.1
• 申請日: 2019-01-07
• 公開（公告）號: CN111565714B
• 公開（公告）日: 2022-05-17
• 發明（設計）人: 韓敬姬;金暋洙;樸信政;林宗來
• 申請（專利權）人: 株式會社鐘根堂
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/436;A61K9/00
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 張靜;余穎

本發明涉及包含依維莫司的實現穩定化的藥劑學制劑。具體地，本發明涉及將包含作為活性成分的依維莫司以及作為抗氧化劑的丁基羥基甲苯的顆粒包含在內的藥劑學制劑。并且，本發明涉及包括如下步驟的包含作為活性成分的依維莫司以及作為抗氧化劑的丁基羥基甲苯的藥劑學制劑的制備方法，即，包括通過溶解依維莫司、丁基羥基甲苯以及粘合劑來制備混合物的步驟；通過上述混合物制備顆粒的步驟；以及將潤滑劑放入上述顆粒中來制備顆?；旌衔锏牟襟E。

技術領域

本發明涉及包含依維莫司的實現穩定化的藥劑學制劑。具體地，本發明涉及將包含作為活性成分的依維莫司以及作為抗氧化劑的丁基羥基甲苯的顆粒包含在內的藥劑學制劑。

背景技術

免疫抑制劑為降低免疫系統的活性的藥劑學化合物。免疫抑制劑通常用于自身免疫性疾病的治療。自身免疫性疾病有伴隨著幾種形態的免疫系統的過敏反應的疾病，例如，有克羅恩病、多發性硬化癥、類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、艾迪生病以及除此之外的多種疾病。并且，免疫抑制劑還用于對器官移植后在捐獻者與受助者之間因人類白細胞抗原的單體型差異而產生的器官移植排斥反應進行的預防及治療。

以治療用途開發的免疫抑制劑可根據免疫抑制劑的化學結構及作用機理來分類。免疫抑制性化合物包括吡美莫司(pimecrolimus)、西羅莫司(sirolimus)、雷帕霉素(deforolimus)、坦羅莫司(temsirolimus)以及佐他莫司(zotarolimus)。

依維莫司(everolimus)作為在西羅莫司的40-O追加羥乙基的西羅莫司的衍生物，以防止器官移植排斥反應為目的，諾華制藥以的商品名在美國進行銷售，以的商品名在韓國及歐洲進行銷售。并且，除了免疫抑制劑的用途之外，該藥物還通過抑制mTOR通路來對血管內皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)的表達進行抑制，由此表現出抗癌活性，近來，以對在利用舒尼替尼(sunitinib)或索拉非尼(sorafenib)進行的血管內皮生長因子靶治療過程中失敗的進行性腎細胞癌進行治療作為目的來以的商品名進行銷售。除此之外，還對乳房癌、胃癌、肝癌、胰腺癌等進行很多臨床實驗。

依維莫司被定義為由如下的化學式1表示的二羥基-12-{(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-羥乙氧基)-3-甲氧基環己基]丙烷-2-基}-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二惡英-4-氮雜三環[30.3.1.0(4,9)]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-戊酮。

[化學式1]

上述依維莫司的制備方法記載于美國專利第5665772號。美國專利第5665772號指出了雷帕霉素物質及由此派生的多個衍生物，公開了依維莫司的合成步驟及方法。

對于上述美國專利第5665772號中的依維莫司的合成方法及其收率的更詳細的事項公開在國際專利公報WO 2012/066502。

當向人進行口服給藥時，由于依維莫司等的固體狀西羅莫司衍生物因其水中溶解度低、分子量大，因而很難透過胃腸滲透膜，并且，由于起到P-糖蛋白(P-glycoprotein)等的外排泵(efflux pump)的基質的作用，因而很難以適合血流的量被吸收。因此，依維莫司等的西羅莫司衍生物具有溶解速度無法預測、生物利用率不均勻及不穩定等的缺點。

在韓國專利授權第0695834號公開了通過制備對氧化反應敏感的西羅莫司衍生物和抗氧化劑的混合物來改善穩定性的制藥組成物。在上述韓國專利中，可通過制備抗氧化劑和西羅莫司衍生物的混合沉淀物來改善穩定性，但具有需在實際工序中先進行很復雜的步驟的缺點。

包含作為活性成分的依維莫司的制劑存在因主要成分對氧化敏感而導致穩定性下降的問題，因此在研究制劑時，需考慮到這一點。