[發明專利]催產素受體抑制劑的晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 201980004494.1
• 申請日: 2019-06-19
• 公開（公告）號: CN111094273B
• 公開（公告）日: 2022-04-12
• 發明（設計）人: 邵啟云;楊俊然;徐超;杜振興;王捷
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司;上海恒瑞醫藥有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;A61K31/397;A61K31/4196;A61P15/00
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

提供催產素受體(OTR)抑制劑化合物5?(3?(3?(6?氟萘?1?基)氮雜環丁烷?1?基)5?(甲氧基甲基)?4H?1,2,4?三氮唑?4?基)?2?甲氧基吡啶的多晶型及其制備方法。相對于無定型而言，所述多晶型的OTR抑制劑具有更高的純度，更優異的化學穩定性，對開發適合工業生產且生物活性良好的藥物具有重要意義。

技術領域

本披露中提供了化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三氮唑-4-基)-2-甲氧基吡啶的晶型及其制備方法。

背景技術

PCT/CN2017/117421(申請日2017.12.20)描述了一種化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三氮唑-4-基)-2-甲氧基吡啶，藥效實驗顯示了該化合物對0TR具有高選擇性抑制作用，且具有較好的腦通透性，可有效阻斷催產素所介導的催產素受體的下游功能。

多晶型現象是指固態物質存在兩種或兩種以上不同的空間排列方式，從而具有不同物理、化學性質。同種藥物不同晶型之間由于排列方式的不同，其生物利用度也可能會存在差別。同時，鑒于固體藥物晶型及其穩定性對其在臨床治療中的重要性，深入進行化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三氮唑-4-基)-2-甲氧基吡啶的多晶型研究，獲得純度高且化學性質穩定的晶型，對開發適合工業生產且生物活性良好的藥物具有重要意義。

發明內容

本披露中提供了化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三氮唑-4-基)-2-甲氧基吡啶的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在11.06，14.38，21.81，22.98，24.38，24.80，26.88處有特征峰。

在可選實施方案中，所述的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在11.06，12.10，14.38，18.94，21.09，21.81，22.98，24.38，24.80，26.88處有特征峰。

在一些實施方案中，所述的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在7.16，10.44，11.06，12.10，14.38，17.00，17.67，18.94，21.09，21.81，22.98，24.38，24.80，26.88處有特征峰。

在另一些實施方案中所述的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示。

本披露中還提供了制備化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三氮唑-4-基)-2-甲氧基吡啶的A晶型的方法。

制備A晶型的方法一，包括：

(a)將化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三氮唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入溶劑(I)中，攪拌溶解或加熱溶解

(b)揮發；

本法所述溶劑(I)所用體積(ml)為化合物重量(g)的1～100倍，可以為1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100倍；所述溶劑(I)選自丙酮、環己烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、2-丁酮、二甲基亞砜、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、正丙醇、甲基異丁酮、1，4-二氧六環、丙二醇甲醚、異戊醇、N，N-二甲基甲酰胺中的至少一種，優選乙酸乙酯、丙酮、甲基叔丁基醚/四氫呋喃、四氫呋喃、丙酮/環己烷、正丙醇、乙酸異丙酯、2-丁酮、二甲基亞砜、甲基異丁酮、1，4-二氧六環、丙二醇甲醚、異戊醇、水/異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸丁酯。

制備A晶型的方法二，包括：