[發明專利]一種泰地羅新的制備方法

有效

• 申請號: 201911424764.2
• 申請日: 2019-12-31
• 公開（公告）號: CN113121625B
• 公開（公告）日: 2023-05-23
• 發明（設計）人: 胡爭朋;王銘宏
• 申請（專利權）人: 湖北龍翔藥業科技股份有限公司
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;C07H1/00
• 代理公司: 中國貿促會專利商標事務所有限公司 11038
• 代理人: 蘇紅梅

本發明提供了一種制備泰地羅新的方法，包括：使泰樂菌素或其鹽在pH值為1～3的酸性溶液中發生一次水解反應，生成式1所示化合物；使式1所示化合物在還原劑的存在下與哌啶發生還原胺化反應，生成式2所示化合物；使式2所示化合物在酸性溶液中發生二次水解反應，生成式3所示化合物；使式3所示化合物與磺酸酯化試劑發生磺酸酯化反應，生成式4所示化合物；使式4所示化合物與哌啶發生胺化反應，生成泰地羅新。該方法反應條件溫和、副反應少、收率高、成本低、操作簡單，適宜于工業化大規模生產。

技術領域

本發明屬于化工領域，具體涉及一種泰地羅新的制備方法。

背景技術

泰地羅新(Tildipirosin)是一種大環內酯類半合成抗生素，為泰樂菌素的衍生物。泰地羅新的CAS號為328898-40-4，分子式為C₄₁H₇₁N₃O₈，分子量734.02，熔點為192℃，溶于極性有機溶劑(如甲醇、丙酮等)，水中微溶。

泰地羅新是廣譜抗菌藥，對一些革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌均具有抗菌活性，對引起豬、牛呼吸系統疾病的病原菌尤其敏感，如胸膜肺炎放線桿菌、多殺性巴氏桿菌、支氣管敗血波氏桿菌、副豬嗜血桿菌以及溶血性曼海姆菌、睡眠嗜組織菌等，用于預防和治療豬、牛的呼吸系統感染性疾病。

專利文獻US6514946B1公開了一種制備泰地羅新的方法，起始原料為20,23-二碘-5-0-碳霉胺糖基-泰樂內酯，該化合物價格高昂不易得，且最終產品需要柱層析提純，不適于工業化生產。

專利文獻WO2008012343公開了另一種制備泰地羅新的方法，起始原料為泰樂菌素，通過20位還原胺化、水解后23位裸露出羥基，對23位羥基進行活化，最后再胺化制得泰地羅新。該方法的最終產物需要多次重結晶，收率較低。

專利文獻CN102863487A公開了另一種制備泰地羅新的方法，以酒石酸泰樂菌素為起始原料，經過水解、還原胺化、碘代再胺化形成最終產物，該合成路線需要使用大量價格昂貴的碘，導致成本較高。

專利文獻CN104892704A報道了一種泰地羅新的制備方法，該方法將酒石酸泰樂菌素水解后，用TEMPO氧化體系把裸露出的羥基氧化成醛基后再還原胺化制得泰地羅新。專利文獻CN105384788A報道了另一種泰地羅新的制備方法，該方法將泰樂菌素水解后用NaNO₂/乙酸酐氧化體系把裸露出的羥基氧化成醛基后再還原胺化制得泰地羅新。以上兩種方法都是采用選擇性氧化反應將羥基氧化成醛基，這種氧化方法不易于將反應過程嚴格控制在生成醛基的階段，副反應多，且醛基化合物不穩定。

專利文獻CN104558076A報道了另一種泰地羅新的制備方法，該方法先將泰樂菌素中的醛基還原成羥基后，再水解、碘代、胺化制得泰地羅新，該方法需要將兩個羥基進行碘代，增加了碘的用量，從而增加了成本。

專利文獻CN104497082A報道了另一種泰地羅新的制備方法，該方法是將泰樂菌素經過水解、還原胺化、磺酸酯化、碘代與胺化共5步反應制得泰地羅新，反應步驟較多，不利于工業化放大生產。

專利文獻CN105254693A報道了另一種泰地羅新的制備方法，該方法是將泰樂菌素經過還原胺化、水解掉一個糖后，對阿洛糖基上的羥基及碳霉胺糖基中的兩個羥基進行硅烷化保護，再與三甲基碘硅烷進行碘代反應，最后胺化反應制得泰地羅新，該方法反應步驟多，且硅烷化保護不徹底易發生副反應。

專利文獻CN106749457A報道了另一種泰地羅新的制備方法，該方法是將泰樂菌素在酸性溶液中水解，然后將水解產物加入磺酸酯化試劑進行磺酸酯化反應，制得磺酸酯化產物加入哌啶和甲酸進行還原胺化反應，得到的還原胺化產物加入哌啶和堿進行胺化反應，反應完畢調堿即制得最終產物泰地羅新。該方法的水解過程中反應位點的醛基容易被破壞，從而影響后續反應。

發明內容