[發(fā)明專利]用于制劑產(chǎn)品灌裝工藝開發(fā)和表征的實(shí)驗(yàn)室模型系統(tǒng)與方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201911423434.1
• 申請日: 2019-12-30
• 公開（公告）號: CN113129671A
• 公開（公告）日: 2021-07-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黑明陽;舒樂;姜曉龍;王玉;習(xí)曉博;韓建峰
• 申請（專利權(quán)）人: 上海藥明生物技術(shù)有限公司
• 主分類號: G09B9/00
• 分類號: G09B9/00;G09B25/02
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 31100
• 代理人: 陳揚(yáng)揚(yáng)

本申請公開了用于制劑產(chǎn)品灌裝工藝開發(fā)和表征的實(shí)驗(yàn)室模型系統(tǒng)與方法。該模型系統(tǒng)包括彼此流體相通的灌裝液供應(yīng)裝置、計量灌裝泵、灌裝裝置和以流體相通方式連接所述灌裝液供應(yīng)裝置、計量灌裝泵和灌裝裝置的管路，以及計時裝置。

技術(shù)領(lǐng)域

本申請涉及用于制劑產(chǎn)品灌裝工藝開發(fā)和表征的實(shí)驗(yàn)室模型系統(tǒng)與方法。本申請的模型與方法提高了工藝研究的精準(zhǔn)度，實(shí)現(xiàn)了對生產(chǎn)工藝條件的模擬，降低了企業(yè)研發(fā)成本。

背景技術(shù)

藥物溶液在灌裝生產(chǎn)過程中會使得溶液內(nèi)各組分暴露于各種物理應(yīng)力條件下，如高溫和高剪切應(yīng)力(Elias，C.B.，Joshi，J.B.，1998.Role of hydrodynamic shear onactivity and structure of proteins.Adv.Biochem.Eng.59，47-71.)、泡沫產(chǎn)生的氣液界面同時伴隨高剪切應(yīng)力等(Maa，Y.-F.，Hsu，C.C.，1997.Protein denaturation bycombined effect of shear and air-liquid interface.Biotechnol.Bioeng.54，503-512.)。以上物理應(yīng)力會對藥物溶液中活性組分或其他輔料等的穩(wěn)定性造成影響，如蛋白藥物溶液在灌裝過程中容易出現(xiàn)蛋白降解，聚集及沉降等。因此，需要在藥物生產(chǎn)工藝開發(fā)階段研究工藝對藥物穩(wěn)定性的影響，確定合適的工藝參數(shù)及范圍。例如，溫度、高剪切應(yīng)力效應(yīng)等因素會影響穩(wěn)定性，而在實(shí)際設(shè)備和模型系統(tǒng)中各項可設(shè)定的參數(shù)則與這些穩(wěn)定性影響因素相關(guān)，例如蠕動泵速，加速度，灌裝管路內(nèi)徑/長度等。

藥物溶液的生產(chǎn)灌裝設(shè)備通常由一套控制系統(tǒng)和若干個計量泵組成，設(shè)備復(fù)雜且昂貴。因此，將生產(chǎn)設(shè)備用于生產(chǎn)工藝的開發(fā)和表征將造成很大的設(shè)備資源浪費(fèi)。同時，生產(chǎn)設(shè)備需要使用更多的藥物原液，也會帶來研發(fā)成本的增加。與生產(chǎn)設(shè)備相對應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室模型通常使用相同的蠕動泵型號，該類實(shí)驗(yàn)室縮小模型用于工藝開發(fā)和表征是醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)理想的選擇(Paul Kroll，Model-based methods in the biopharmaceutical processlifecycle，Pharm Res(2017)34：2596-2613)，如Watson Marlow公司推出的MC12控制系統(tǒng)可以同時控制1-16臺蠕動泵，使得實(shí)驗(yàn)室縮小模型和生產(chǎn)設(shè)備具有一致性。另一方面，部分生產(chǎn)過程使用的灌裝設(shè)備沒有對應(yīng)縮小模型，如德國Bosch公司的灌裝工作站，需要使用其他型號的計量泵進(jìn)行工藝開發(fā)與表征，由此導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)室模型和生產(chǎn)設(shè)備之間有較大的差距，例如相同蠕動泵參數(shù)條件下液體灌裝速度不同，由此導(dǎo)致剪切應(yīng)力等效應(yīng)不同。此時，如何使用不同型號的計量泵進(jìn)行生產(chǎn)灌裝工藝的開發(fā)和表征顯得至關(guān)重要。

針對實(shí)驗(yàn)室縮小模型的開發(fā)原則有諸多報道，主要原理是基于管道流體性質(zhì)，利用該模型重現(xiàn)生產(chǎn)過程中藥液所經(jīng)受的剪切應(yīng)力和作用時間(Feroz Jameel，Quality byDesign for Biopharmaceutical Drug Product Development，Chapter13：Applicationof QbD Elements in the Development and Scale-up of Commercial FillingProcess)。當(dāng)前，國內(nèi)外關(guān)于利用不同灌裝泵研究制劑產(chǎn)品灌裝工藝實(shí)驗(yàn)室模型及方法的報道很少。2009年有文獻(xiàn)報道了一種灌裝過程計算機(jī)動態(tài)仿真系統(tǒng)的開發(fā)(桂新軍，一種灌裝過程計算機(jī)動態(tài)仿真系統(tǒng)的開發(fā)，計算機(jī)與應(yīng)用化學(xué)，2009，26(8)，1067-1072)，用于模擬精細(xì)化工液體化學(xué)品的灌裝工藝。該模擬軟件并未提到對液體灌裝中剪切應(yīng)力的考察與評估，且僅是理論模擬，無對應(yīng)的試驗(yàn)?zāi)Ｐ陀糜谠u估工藝對產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。

顯然，本領(lǐng)域仍需要尋找一種針對制劑產(chǎn)品灌裝生產(chǎn)設(shè)備與實(shí)驗(yàn)室設(shè)備不同時利用后者進(jìn)行高精準(zhǔn)度的工藝開發(fā)和表征的模型系統(tǒng)。

發(fā)明內(nèi)容