[發明專利]一種非諾貝特藥物分子的合成方法

有效

• 申請號: 201911420270.7
• 申請日: 2019-12-31
• 公開（公告）號: CN111072478B
• 公開（公告）日: 2021-07-30
• 發明（設計）人: 謝勁;熱汗古麗·如孜;劉凱
• 申請（專利權）人: 南京大學
• 主分類號: C07C67/313
• 分類號: C07C67/313;C07C69/712;B01J31/22
• 代理公司: 南京知識律師事務所 32207
• 代理人: 黃嘉棟

一種非諾貝特藥物分子的合成方法，它是以2?甲基?2?(4?羧基苯氧基)丙酸?(1?甲基乙醇)酯和1?溴?4?氯苯為底物，[Ir(dF(CF₃)ppy)₂(dtbbpy)]PF₆為光催化劑，三苯基膦作為脫氧劑，乙二醇二甲醚溴化鎳為鎳催化劑，4，4’二叔丁基?2，2’?聯吡啶為配體，磷酸鉀和碳酸銫為堿，在N,N?二甲基甲酰胺和乙腈混合溶劑中，在藍光燈照射下反應，得到非諾貝特藥物分子化合物：該方法步驟少，原料易得，反應條件溫和。

技術領域

本發明涉及一種非諾貝特藥物分子的合成方法。

背景技術

高脂血癥是心腦血管疾病的重要危險因素，患病率高，且隨著生活水平的提高，發病率呈上升趨勢。目前，以非諾貝特為代表的貝特類是降血脂降血壓藥物的一大支柱。芳香羧酸和芳香鹵代物是兩種廉價易得的原料，通過它們來合成酮類化合物是一種比較理想的合成策略。以穩定易得的芳香羧酸和芳香鹵代物為原料，采用一種條件溫和的光催化方式，通過羧基的直接脫氧和芳香鹵化物親電交叉偶聯反應，高效實現非諾貝特藥物分子的制備，同時也促進了貝特類藥物分子的開發。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種條件溫和的從廉價易得的芳香羧酸和芳香鹵代物到非諾貝特藥物分子的制備。

本發明的技術方案如下：

一種非諾貝特藥物分子的合成方法，它是以2-甲基-2-(4-羧基苯氧基)丙酸-(1-甲基乙醇)酯和1-溴-4-氯苯為原料，以[Ir(dF(CF₃)ppy)₂(dtbbpy)]PF₆為光催化劑，三苯基膦作為脫氧劑，乙二醇二甲醚溴化鎳(NiBr₂·dme)為鎳金屬催化劑，4，4’二叔丁基-2，2’-聯吡啶(L1)為配體，磷酸鉀和碳酸銫為堿，N,N-二甲基甲酰胺和乙腈作為溶劑，在藍光燈照射下(45W，λmax＝455nm)，氬氣氣氛，25℃下反應20h，得到非諾貝特藥物分子化合物(3a)：

上述的催化劑乙二醇二甲醚溴化鎳、配體4，4’二叔丁基-2，2’-聯吡啶和光催化劑[Ir(dF(CF₃)ppy)₂(dtbbpy)]PF₆的結構如下：

上述的制備方法，所述的2-甲基-2-(4-羧基苯氧基)丙酸-(1-甲基乙醇)酯與1-溴-4-氯苯的物質的量之比是1:2,2-甲基-2-(4-羧基苯氧基)丙酸-(1-甲基乙醇)酯和三苯基膦的物質的量之比是1:1.5。

上述的制備方法，所述的光催化劑[Ir(dF(CF₃)ppy)₂(dtbbpy)]PF₆用量是2-甲基-2-(4-羧基苯氧基)丙酸-(1-甲基乙醇)酯摩爾數的2％的摩爾量。

上述的制備方法，所述的催化劑乙二醇二甲醚溴化鎳的用量是2-甲基-2-(4-羧基苯氧基)丙酸-(1-甲基乙醇)酯摩爾數的3％,配體4，4’二叔丁基-2，2’-聯吡啶用量是2-甲基-2-(4-羧基苯氧基)丙酸-(1-甲基乙醇)酯摩爾數的5％,。

上述的制備方法，所述的磷酸鉀的用量是2-甲基-2-(4-羧基苯氧基)丙酸-(1-甲基乙醇)酯摩爾數的100％的摩爾量。

上述的制備方法，所述的碳酸銫的用量是2-甲基-2-(4-羧基苯氧基)丙酸-(1-甲基乙醇)酯摩爾數的100％的摩爾量。

本發明的方法反應條件溫和，不需要高溫條件，從廉價易得的芳基羧酸與芳香鹵化物直接得到非諾貝特藥物分子。

具體實施方式

下述實施例將有助于理解本發明，但并不限制本發明的內容。