[發明專利]一種協同化學光熱療法、靶向治療肝癌的藥物及制備方法

在審

• 申請號: 201911414848.8
• 申請日: 2019-12-31
• 公開（公告）號: CN111000826A
• 公開（公告）日: 2020-04-14
• 發明（設計）人: 華東;胡靜;尹健;茆勇;游慶軍;王焱
• 申請（專利權）人: 江南大學附屬醫院（無錫市第四人民醫院）;江南大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/04;A61K47/34;A61K47/10;A61K41/00;A61K31/12;A61P35/00
• 代理公司: 哈爾濱市陽光惠遠知識產權代理有限公司 23211
• 代理人: 張勇

本發明公開了一種協同化學光熱療法、靶向治療肝癌的藥物及制備方法,屬于生物醫藥技術領域。本發明利用連接結構修飾氧化石墨烯，然后通過酰胺反應修飾乳糖酸(LA)，并通過π?π堆積成功裝載姜黃素(CUR)，所得GO?linker/LA?CUR具有良好的808nm近紅外光吸收性能，溫度變化呈現濃度依賴性和激發強度依賴性；其可運用熒光成像技術示蹤體內轉運和分布；同時，其穩定性得到驗證，體內外實驗已經證明其具有低的生物毒性且具有高靶向作用，可用于協同光熱提高療效，具有非常好的市場應用前景。

技術領域

本發明涉及一種協同化學光熱療法、靶向治療肝癌的藥物及制備方法,屬于生物醫藥技術領域。

背景技術

肝癌在全球癌癥發病率中居第六位，而在腫瘤相關的死亡原因中居第四位，男性新發病例及死亡率均高于女性，其病情發展迅速，侵襲性較強，易轉移，治療難，預后較差，對患者的生命健康造成較大威脅，每年幾乎約有一百萬人因其喪命。目前針對肝惡性腫瘤的治療手段以手術和藥物治療為主，然而臨床確診肝癌多為中晚期，可用于移植的供體稀缺，常規藥物也一直面臨一些嚴重的弊端，如高細胞毒性，低腫瘤特異性。目前臨床獲批的肝癌治療靶向藥雖然在治療方面取得了優異的臨床結果，但其較為嚴重的手足皮膚病副反應是其廣泛應用的一個挑戰。納米載藥復合體作為一種新興的研究手段正在迅速發展，通過適當的載體與藥物以一定方式結合在一起，制成尺寸為納米級的藥物，其粒徑在1～1000nm范圍內，具有腫瘤高通透性和滯留效應。然而，納米載體因低載藥率和高生物毒性等缺點限制其在臨床應用的發展。且目前用于肝癌治療的納米材料在荷瘤動物模型中的治療效果尚不理想。此外，盡管已存在不少關于肝癌靶向遞送化療藥物的相關研究，但是用于肝癌治療的系統尚未被充分發掘。靶向協同化學和光熱療法，可在體內外示蹤，且具有藥物刺激性響應釋放功能的納米載藥復合體尚鮮有報道。

因此，如何構建一種低毒、具有較好靶向協同化學和光熱療效果，且可體內外示蹤的藥物是有迫切需求，同時也具有較大的挑戰的。

發明內容

技術問題：

本發明就如何設計并制備出集上述功能集于一體的生物安全性的納米復合體用于肝癌治療，提出了一種新型整合治療藥物；所得藥物具有較好載藥效果的同時還能夠實現低毒且優異的治療效果。

技術方案：

本發明藥物中利用氧化石墨烯構建載體，其具有大的比表面積的片層結構，表面修飾生物相容性的連接結構(比如：聚乙二醇(PEG))和靶向部分乳糖酸(LA)；其具有良好的808nm近紅外光吸收性能，溫度變化呈現濃度依賴性和激發強度依賴性；其可運用熒光成像技術示蹤體內轉運和分布。

氧化石墨烯屬于sp²雜化碳納米材料，具有大的比表面積，官能團豐富，易于進一步修飾。其顏色為棕黃色，可用作光熱材料，在對人體組織有較強穿透能力的近紅外光照射下，結合各種靶向技術主動或被動富集在患處產生熱量，從而達到破壞腫瘤組織，治療腫瘤的目的。研究顯示肝細胞表面特異表達的去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)可以作為靶向受體介導藥物遞送，其可識別并結合具有暴露的半乳糖，N-乙酰半乳糖胺或葡萄糖殘基的分子，且在肝癌細胞系表面呈現過表達。

本發明的第一個目的是提供一種協同化學光熱療法、靶向治療肝癌的藥物(GO-linker/LA-CUR)，所述藥物是利用納米載體材料作為載體，負載姜黃素(CUR)制得；所述納米載體材料的制備方法包括如下步驟：

(1)將氧化石墨烯分散于水中，加入堿試劑調節pH至7.8-8.5，然后加入連接試劑和縮合劑進行反應，反應完全后，過濾取沉淀、洗滌，即得具有連接基修飾的氧化石墨烯(GO-linker)；連接試劑為聚乙二醇、末端氨基修飾的聚乙二醇(NH₂-PEG2000-NH₂)或聚多巴胺；