[發(fā)明專利]維蘭特羅中間體及其制備方法和應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201911408328.6
• 申請(qǐng)日: 2019-12-31
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113121492A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-07-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王亞江;劉志友;徐琿;孟紅;趙平
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津藥業(yè)研究院股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D319/08
• 分類號(hào): C07D319/08;C07C213/08;C07C217/08;C07C51/41;C07C57/38
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• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明提供了一種維蘭特羅中間體及其制備方法和應(yīng)用，涉及化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明提供的維蘭特羅中間體，式I化合物為式II化合物的鹽，由油狀物的式II化合物得到固體的式I化合物，純度高達(dá)99.0％以上，將式I化合物用于制備維蘭特羅及其藥學(xué)上可接受的鹽時(shí)，無(wú)需通過(guò)柱層析等繁瑣的分離方法提純，并且物料易精確計(jì)量，有利于對(duì)維蘭特羅中間體的質(zhì)量控制，有效解決了式II化合物為油狀物帶來(lái)的諸多弊端，可更好的保證維蘭特羅及其藥學(xué)上可接受的鹽的質(zhì)量。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種維蘭特羅中間體及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑是臨床上應(yīng)用最為廣泛的治療哮喘和慢性阻塞性肺病的藥物。目前市場(chǎng)上可得到的β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑最長(zhǎng)作用持續(xù)時(shí)間為12h，這就導(dǎo)致了每天需給藥兩次。近十幾年來(lái)，開(kāi)發(fā)具有高效力、高選擇性、起效快、作用時(shí)間長(zhǎng)、每天給藥一次的β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑引起了醫(yī)藥行業(yè)的高度關(guān)注。維蘭特羅三苯乙酸鹽是由葛蘭素集團(tuán)有限公司開(kāi)發(fā)的一種新型超長(zhǎng)效β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，具有支氣管擴(kuò)張作用。

維蘭特羅三苯乙酸鹽的化學(xué)名稱是4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯芐基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚三苯乙酸鹽，其結(jié)構(gòu)式如下：

目前合成維蘭特羅的方法有以下幾種：

1.專利WO2003024439報(bào)道了兩種合成方法：

(1)其中一種方法合成路線圖如下：

(2)另一種方法合成路線圖如下：

2.專利WO2014041565中，Laurus Lab公司對(duì)上述合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)，合成路線圖如下：

從上述3種合成方法來(lái)看，都需要經(jīng)過(guò)中間體式II化合物，式II化合物為油狀物，那么要得到維蘭特羅都無(wú)法避免最后一步中間體式II化合物為油狀物的實(shí)施。該中間體最靠近成品，其為油狀物有很多弊端，比如需要操作繁瑣且重現(xiàn)性差的柱層析提純方法；在分析檢測(cè)方面由于油狀物計(jì)量不準(zhǔn)確，含量難以測(cè)定。這些弊端導(dǎo)致中間體及成品質(zhì)量難以控制，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。因此，有必要尋找一種可以使該中間體析出固體的方法，實(shí)現(xiàn)對(duì)中間體質(zhì)量的有效控制，同時(shí)又使工藝適合工業(yè)化生產(chǎn)。

有鑒于此，特提出本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的主要目的在于提供一種維蘭特羅中間體及其制備方法和應(yīng)用，以期至少部分地解決上述技術(shù)問(wèn)題中的至少之一。

作為本發(fā)明的第一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種維蘭特羅中間體，式I化合物為式II化合物的鹽，具有如下結(jié)構(gòu)式：

其中，X選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、乙酸、三氟乙酸、三苯乙酸、二苯乙酸、苯乙酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、水楊酸、戊二酸、肉桂酸、抗壞血酸、油酸、4-甲氧基苯甲酸或苯甲酸中的任意一種。

本發(fā)明提供的維蘭特羅中間體，式I化合物為式II化合物的鹽，由油狀物的式II化合物得到固體的式I化合物，純度高達(dá)99.0％以上，將式I化合物用于制備維蘭特羅及其藥學(xué)上可接受的鹽時(shí)，無(wú)需通過(guò)柱層析等繁瑣的分離方法提純，并且物料易精確計(jì)量，有利于對(duì)維蘭特羅中間體的質(zhì)量控制，有效解決了式II化合物為油狀物帶來(lái)的諸多弊端，可更好的保證維蘭特羅及其藥學(xué)上可接受的鹽的質(zhì)量。

進(jìn)一步的，所述X選自檸檬酸、三苯乙酸、琥珀酸、水楊酸、肉桂酸或苯甲酸中的任意一種。

進(jìn)一步的，所述X選自三苯乙酸或琥珀酸。