[發明專利]S-3-環己烯甲酸及其中間體的制備方法、其中間體

在審

• 申請號: 201911405112.4
• 申請日: 2019-12-31
• 公開（公告）號: CN111018690A
• 公開（公告）日: 2020-04-17
• 發明（設計）人: 沈鑫;陳穎江;王丹;詹華杏
• 申請（專利權）人: 廈門本素藥業有限公司
• 主分類號: C07C51/00
• 分類號: C07C51/00;C07C61/22;C07D263/14
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 胡美強;蔡立豐

本發明公開了一種S?3?環己烯甲酸及其中間體的制備方法、其中間體。本發明具體公開了一種如式I所示化合物的制備方法，其包括以下步驟：有機溶劑中，在過氧化物和堿的存在下，將如式II所示化合物進行如下所示的反應，即可；其中，R為苯基、芐基或異丙基。通過本發明的制備方法制得的S?3?環己烯甲酸具有較好的收率和ee值，ee值可高達99.6％，該制備方法的反應條件較溫和，效率高，且制備過程中使用的輔基可回收再利用。

技術領域

本發明涉及一種S-3-環己烯甲酸及其中間體的制備方法、其中間體。

背景技術

S-3-環己烯甲酸是一個重要的手性源，在藥物研發中有重要作用。比如活化凝血因子抑制劑DX9065a(文獻：Bioorganic and Medicinal Chemistry 2009,1193)；絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶抑制劑Fostriecin(文獻：Journal of Organic Chemistry 2008,5360)；煙堿受體部分激動劑TC-8817(文獻：Org.Process Res.Dev.2013,413)等等。

消旋的3-環己烯甲酸極易獲得，工業生產成本很低，以丙烯酸和丁二烯反應而得。手性3-環己烯甲酸的合成則要困難很多，文獻資料上常見的方法有：1、化學拆分，即消旋的3-環己烯甲酸和手性苯乙胺或者其他手性堿成鹽再通過結晶獲得高純度的單一手性鹽，再通過游離來獲取。然而，我們在驗證文獻資料過程中發現，通過該方法需要進行至少五次以上的重結晶才有可能得到手性純度較好的產品，拆分得率很低，手性純度還無法保證。2、手性合成，手性合成環己烯甲酸采取的策略都是以狄爾斯阿德2+4反應來進行的。然而，手性合成的方法一般都需要低溫反應才能獲得較好的光學純度。例如，文獻(J.Org.Chem.1995,60,7230-7237)中報道了通過狄爾斯阿德反應來合成手性3-環己烯甲酸的路線，其總收率約為75％，ee值為95％。其中，狄爾斯阿德環加成反應的原料需在-78℃和-50℃進行預處理，反應在低溫下反應速度很慢，往往需要至少3天才能獲得滿意的得率，這造成工業化生產速度很低，而且反應所用的催化劑或者助劑價格不菲，生產成本因而昂貴。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于克服現有的制備方法制得的S-3-環己烯甲酸的收率和ee值較低，制備方法反應條件嚴苛、效率低且成本高的缺陷，而提供了一種S-3-環己烯甲酸及其中間體的制備方法、其中間體。通過本發明的制備方法制得的S-3-環己烯甲酸具有較好的收率和ee值，ee值可高達99.6％，該制備方法的反應條件較溫和，效率高，且制備過程中使用的輔基可回收再利用。

本發明提供了一種如式I所示化合物的制備方法，其包括以下步驟：有機溶劑中，在過氧化物和堿的存在下，將如式II所示化合物進行如下所示的反應，即可；

其中，R為苯基、芐基或異丙基。

所述的如式I所示化合物的制備方法中，所述的有機溶劑可為本領域該類反應常規的有機溶劑，優選醚類溶劑，更優選四氫呋喃。

所述的如式I所示化合物的制備方法中，所述的過氧化物可為本領域該類反應常規的過氧化物，優選過氧化氫，更優選質量分數為30％-50％的過氧化氫水溶液(例如質量分數為30％的過氧化氫水溶液)。

所述的如式I所示化合物的制備方法中，所述的堿可為本領域該類反應常規的堿，優選無機堿，更優選堿金屬氫氧化物，進一步優選氫氧化鋰。

所述的如式I所示化合物的制備方法中，所述的如式II所示化合物在所述的有機溶劑中的摩爾濃度可為本領域該類反應常規的摩爾濃度，優選0.1-1mol/L，更優選0.1-0.4mol/L。

所述的如式I所示化合物的制備方法中，所述的堿在所述的有機溶劑中的摩爾濃度可為本領域該類反應常規的摩爾濃度，優選1-3mol/L(例如1.25mol/L)，更優選1-2mol/L。