[發明專利]能有效溶解奧硝唑或左奧硝唑的溶劑體系及其注射液

有效

• 申請號: 201911403163.3
• 申請日: 2019-12-30
• 公開（公告）號: CN110917135B
• 公開（公告）日: 2022-01-18
• 發明（設計）人: 潘紅春;劉紅;鄭昌偉
• 申請（專利權）人: 西南大學;重慶典索醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/4164;A61K47/10;A61P31/04;A61P33/02
• 代理公司: 重慶博凱知識產權代理有限公司 50212
• 代理人: 李媛;張先蕓

本發明公開了一種能有效溶解奧硝唑或左奧硝唑的溶劑體系及其注射液，活性成分為奧硝唑或左奧硝唑，所述溶劑體系為短鏈聚乙二醇和乙醇混合的有機溶劑；短鏈聚乙二醇優選聚乙二醇300或/和聚乙二醇400。所述溶劑體系中短鏈聚乙二醇和乙醇混合質量分數比為30～100：0～70。本發明具有現有技術無法達到的技術優勢，該奧硝唑注射液或左奧硝唑注射液同時具有處方更簡單、生產更安全、制劑更穩定、溶劑量更少、雜質（尤其基因毒性雜質）含量更低、雜質個數更少、低溫不易結晶、靜脈炎發生率低、無低pH輸注刺激性、不含丙二醇等獨特制劑優勢，確保臨床用藥更安全，患者用藥順應性更良好。

技術領域

本發明涉及藥物制劑技術領域，特別的涉及一種更穩定的奧硝唑注射液或左奧硝唑注射液及其制備方法。

背景技術

奧硝唑和左奧硝唑是繼甲硝唑、替硝唑之后的第三代硝基咪唑類廣譜抗厭氧菌及抗原蟲感染的藥物，具有療效好、耐受性好、組織滲透性好、體內分布廣、生物半衰期長等優點，因此，奧硝唑及左奧硝唑是預防和治療厭氧菌感染的首選藥。

目前，現有已上市奧硝唑注射劑有小容量注射液和大容量注射液，左奧硝唑注射劑僅有大容量注射液。然而，現有奧硝唑注射劑和左奧硝唑注射劑均存在如下缺陷：

(1)以注射用水為溶媒的奧硝唑小容量注射液和大容量注射液以及左奧硝唑大容量注射液均存在：①雜質含量高的缺陷。現行標準規定奧硝唑注射劑和左奧硝唑注射劑的雜質限度均較高，奧硝唑注射液的單個雜質限度為0.5％，總雜限度為1.0％；左奧硝唑注射劑的雜質III限度為1.0％，總雜限度為1.5％。②pH值低的缺陷。在高溫滅菌過程中奧硝唑或左奧硝唑水溶液的雜質隨溶液pH值增加而快速增加，通常需要維持較低pH值(pH值3.0～3.5)。③血管刺激性強的缺陷。由于奧硝唑水性注射劑的溶液需要控制pH值3.0～3.5，已超出人體耐受pH值4.0～9.0的范圍，因而，臨床應用常會產生較強烈血管刺激性，同時還會增加輸注疼痛及靜脈炎的發生率，據統計顯示，奧硝唑注射液引起疼痛及各種不同程度靜脈炎的患者約為59％。

(2)以大量丙二醇和乙醇為溶媒的原研奧硝唑注射液存在：①丙二醇超安全范圍使用的風險。WHO推薦丙二醇的安全使用范圍為每日25mg/kg體重(參見文獻CN201710707702)，原研的3ml:0.5g和6ml:1.0g規格中分別含丙二醇1.4g和2.8g，按臨床首次給藥奧硝唑1g計，70kg成人每日輸注丙二醇的量為2.8g，即40mg/kg體重，遠超過WHO的推薦用量。②低溫易結晶的缺陷。原研長時間放置于4℃以下低溫環境，主藥奧硝唑易結晶析出，給產品質量帶來隱患。③基因毒性警示結構雜質含量較高。處方易產生較大量的環氧結構基因毒性警示結構雜質，含量最高可達0.07％，其安全性未作充分評價，其限度也未作控制。

(3)以大量乙醇為溶媒的原研奧硝唑注射液還存在：①易誘發敏感患者的雙硫侖反應。原研的3ml:0.5g和6ml:1.0g規格中分別含有900mg和1800mg乙醇，這極易誘發敏感體質患者出現雙硫侖反應，尤其是嬰幼兒患者，因主訴困難，易被誤診，耽誤最佳治療時機。②增加生產過程的安全風險。盡管丙二醇的揮發性較低，但高濃度乙醇仍易于從混合液中揮發出來，給玻璃安瓿火焰封口帶來生產的安全隱患。

現有技術針對上述缺陷，研究人員已從多個方面開展研究工作，以解決相應技術問題。

有針對大容量奧硝唑注射液或左奧硝唑注射液降低雜質含量、提高穩定性等的技術，如CN1768742A、CN1686116A、CN1332662C、CN101732242A、CN101816650A等。然而，大容量奧硝唑注射液或左奧硝唑注射液均為以注射用水為主要溶劑的水體系，必須經過高溫滅菌處理，因此，上述技術雖然解決了奧硝唑或左奧硝唑在水中的溶解性技術問題，但難以同時克服上述缺陷(1)中的雜質含量高和血管刺激性強的技術難題。