[發明專利]一種高光學純度替諾福韋芐酯膦酰胺前體藥物的制備方法

有效

• 申請號: 201911399956.2
• 申請日: 2019-12-30
• 公開（公告）號: CN111116655B
• 公開（公告）日: 2022-10-25
• 發明（設計）人: 劉偉;李睿;劉博;徐學宇;李瑸;郁達熹
• 申請（專利權）人: 天津天士力圣特制藥有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為

1.一種化合物Ⅰ的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

中間體化合物Ⅲ溶于拆分溶劑中，加熱回流，回流狀態下加入拆分劑成鹽，繼續回流，然后降溫結晶，減壓過濾，干燥得固體，然后加入水和二氯甲烷，緩慢加入碳酸鈉，調pH至7-8，水相用二氯甲烷萃取，合并兩次二氯甲烷溶液，干燥、旋干，得到化合物I，

其中，化合物Ⅲ的制備方法，包括以下步驟：

步驟1)：以化合物II為起始原料，與L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽，在氮氣保護下，進行縮合反應得到化合物Ⅲ，其中的縮合試劑采用卡特縮合劑，其中，反應在縮合溶劑中，堿性條件下進行，反應結束后，反應液依次以水、磷酸二氫鉀水溶液洗滌，過濾分離得到化合物Ⅲ的粗品；化合物II、L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽和卡特縮合劑的摩爾比為1：1.2-1.4：1.2-1.3；

步驟2)將化合物Ⅲ的粗品溶于異丙醇中，加入有機酸，回流攪拌，降溫過濾，濾餅以水和二氯甲烷溶解，然后再加入堿化試劑，調pH至7-8，分液后以二氯甲烷萃取水相，合并有機相，干燥，得到純度高的化合物III。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1)中,化合物II、L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽和卡特縮合劑的摩爾比為1：1.25-1.35：1.20-1.25。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1)中,所述縮合溶劑選自：二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈、四氫呋喃、異丙醚或叔丁基甲基醚中的一種或多種，

所述縮合溶劑的用量為化合物II重量的1-30倍體積，單位為ml/g。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1)中,所述縮合溶劑的用量為化合物II重量的5-16倍體積，單位為ml/g。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1)中,所述堿選自：三乙胺、二異丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺或4-二甲氨基吡啶；

所述堿的用量為化合物Ⅱ物質的量的2-5倍。

6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1)中,所述堿選自：三乙胺、二異丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺或4-二甲氨基吡啶；

所述堿的用量為化合物Ⅱ物質的量的2.5-4倍。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1)中,所述堿選自：三乙胺、二異丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺或4-二甲氨基吡啶；

所述堿的用量為化合物Ⅱ物質的量的2.5-3.5倍。

8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中，所述步驟1)反應溫度控制在20℃-60℃，保溫時間為2-5小時。

9.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中，異丙醇的用量為化合物Ⅲ重量的3-4倍體積,單位為ml/g；

所述有機酸選自丙二酸、富馬酸、丁二酸、丙酸、乙酸或馬來酸，有機酸的用量為化合物Ⅲ物質的量的0.5-2倍；

加入有機酸后回流時間范圍為1-2小時；

水和二氯甲烷的體積比為1-3:1-3，其合計用量為化合物Ⅲ鹽重量的8-12倍體積，單位為ml/g；

萃取水相時二氯甲烷用量為化合物Ⅲ鹽重量的2-4倍體積，單位為ml/g。

10.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中，異丙醇的用量為化合物Ⅲ重量的3.3-3.7倍體積,單位為ml/g；

所述有機酸選自丙二酸、富馬酸、丁二酸、丙酸、乙酸或馬來酸，有機酸的用量為化合物Ⅲ物質的量的1-1.2倍。

11.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中：

所述拆分溶劑選自：乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、1,4-二氧六環，所述拆分溶劑體積用量為化合物III重量的1-20倍，單位為ml/g。