[發明專利]一種高光學純度替諾福韋芐酯膦酰胺前體藥物的制備方法

有效

• 申請號: 201911399956.2
• 申請日: 2019-12-30
• 公開（公告）號: CN111116655B
• 公開（公告）日: 2022-10-25
• 發明（設計）人: 劉偉;李睿;劉博;徐學宇;李瑸;郁達熹
• 申請（專利權）人: 天津天士力圣特制藥有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為

本發明涉及一種高光學純度替諾福韋芐酯膦酰胺前體藥物的制備方法，包括化合物III的制備和化合物I的制備，其中，化合物Ⅲ的制備方法包括以下步驟：以替諾福韋芐酯為起始原料，與L?丙氨酸異丙酯鹽酸鹽，在氮氣保護下，進行縮合反應得到化合物Ⅲ，其中的縮合試劑采用卡特縮合劑。所述化合物Ⅰ的制備方法包括以下步驟：化合物Ⅲ溶于拆分溶劑中，加熱回流，回流狀態下加入拆分劑成鹽，繼續回流，然后降溫結晶，減壓過濾，干燥得固體，然后加入水和二氯甲烷，緩慢加入碳酸鈉，調pH至7?8，水相用二氯甲烷萃取，合并兩次二氯甲烷溶液，干燥、旋干，得到化合物I。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體的為一種高光學純度的替諾福韋芐酯膦酰胺前體藥物制備方法。

背景技術

丙酚替諾福韋，結構式如下

用于治療成人和青少年(12歲以上，體重至少為35kg)的慢性乙型肝(HBV)。

其改進型如以下化合物

描述在中國專利ICN106188139A(申請號為201610353768.6，發明名稱為替諾福韋單芐酯磷酸酰胺前藥，其制備方法及應用)中，其制備方法如下：

本發明人經過研究發現，上述中國專利CN106188139A的方法中，化合物III的收率較低，且使用吡啶作為溶劑，由于其毒性，在放大生產過程中對環境不友好，且由于吡啶沸點較高，旋干時能耗較大，且產品需要柱層析純化，操作繁瑣，耗費大量溶劑，成本高，不適合工業化放大生產。

中國專利201510958434.7(公開號為CN105924369A)提供了一種N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸-N'-甲氧基-N'-甲基酰胺中間體的制備方法，包括：將化合物A與化合物B在卡特縮合劑的作用下，于二氯甲烷中進行反應。

卡特縮合劑是用于肽偶聯試劑，中文名稱：苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP)，目前常用于合成碳酰胺。

本發明發現，以單磷酸(磷酸的另外兩個位置已經取代)與L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽的氨基反應中使用卡特縮合劑具有良好的技術效果。

為此，本發明將卡特縮合劑用于中國專利CN106188139A替諾福韋單芐酯磷酸酰胺前藥中間體化合物III的制備，意外發現其制備方法簡便、適合工業化放大生產。

發明內容

本發的目的是提供一種簡易的、適合于工業化生產的高光學純度的替諾福韋芐酯膦酰胺前體的制備方法。

本發明的制備方法包括化合物III的制備和化合物I的制備，其中，本發明的第一目的是提供化合物Ⅲ的制備方法，所述化合物III結構式如下：

所述方法包括以下步驟：

步驟1)以替諾福韋芐酯(化合物II)

為起始原料，與L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽，

在氮氣保護下，進行縮合反應得到化合物Ⅲ，其中的縮合試劑采用卡特縮合劑，其中，反應在縮合溶劑中，堿性條件下進行，反應結束后，反應液依次以水、磷酸二氫鉀水溶液洗滌，干燥，過濾分離得到化合物Ⅲ的粗品。

其中，化合物II、L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽和卡特縮合劑的摩爾比為1：1.2-1.4：1.2-1.3，優選的，化合物II、L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽和卡特縮合劑的摩爾比為1：1.25-1.35：1.20-1.25。