[發明專利]一種維生素D3中間體7-酮膽固醇乙酸酯的制備方法

有效

• 申請號: 201911399887.5
• 申請日: 2019-12-30
• 公開（公告）號: CN111138510B
• 公開（公告）日: 2021-03-16
• 發明（設計）人: 陳發;王成龍;石浙秦;柳昌武;嚴榮偉;林元虹
• 申請（專利權）人: 浙江新和成藥業有限公司;上虞新和成生物化工有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00;B01J31/06
• 代理公司: 杭州知閑專利代理事務所(特殊普通合伙) 33315
• 代理人: 張勛斌

本發明公開了一種維生素D3中間體7?酮膽固醇乙酸酯的制備方法，包括如下步驟：在主催化劑、助催化劑和引發劑的作用下，以氧氣為氧化劑，膽固醇乙酸酯進行氧化反應，反應結束后經過后處理得到所述的7?酮膽固醇乙酸酯；所述的主催化劑為N?羥基鄰苯二甲酰亞胺；所述助催化劑為吸水性樹脂；所述引發劑為乙酸錳、乙酸鈷中的至少一種。采用具有吸水性樹脂(SAP)為助催化劑，可有效地促進氧化反應的發生，使產品收率提高，簡化了后處理方式，同時，主催化劑和助催化劑廉價易得，主催化劑和助催化劑可以循環套用六次以上，該反應的選擇性和轉化率均較高，是一種高效低成本的制備方法。

技術領域

本發明屬于維生素制備領域，具體涉及一種維生素D3中間體7-酮膽固醇乙酸酯的制備方法。

背景技術

7-酮膽固醇乙酸酯是維生素D3中間體7-去氫膽固醇的一個重要前體，現有技術中，7-酮膽固醇乙酸酯一般通過腙化、脫腙、皂化幾個步驟，即能以較高的收率得到7-去氫膽固醇。

7-酮膽固醇乙酸酯主要通過膽固醇乙酸酯烯丙位的氧化反應制備得到，傳統方法是以過渡金屬及其絡合物進行催化，過渡金屬如Cr、Fe、Cu、Co等。較為常見的是鉻鹽為氧化物，主要包括氧化鉻、重鉻酸鉀、重鉻酸酸鈉等，但當鉻鹽為氧化劑時，氧化劑的用量大，易于對環境造成重金屬污染，難以適用綠色工業的發展方向。

另一種常見的方法是用催化量的硒化物為氧化劑對烯丙位進行氧化反應，該方法中硒化物用量較多，存在著嚴重的環境污染，難于廣泛應用。

近年來，一種在氮氧化合物催化的催化下，采用氧氣對烯丙位進行氧化的新方法，受到了越來越多的關注和報道。有的專利申請專利表明，采用重金屬助催化劑乙酸鈷和乙酸錳，N-羥基鄰苯二甲亞酰胺為催化劑，氧氣氧化膽固醇乙酸酯，反應收率較高，符合綠色化學的發展方向，在未來具較強的發展潛力。

公開號為CN 105669813A的中國專利申請公開了一種7-酮膽固醇乙酸酯的合成方法，該方法以氧氣為氧化劑，再加入主催化劑和非金屬助催化劑，進行催化烯丙位氧化反應。該方法具有較高的收率，但是該反應需要采用的過氧化苯甲酰作為助催化劑，一方面過氧化物有一定的爆炸危險性，另一方面過氧化苯甲酰在反應體系中分解產生的水分會對反應產生不利的影響，反應過程中需要不斷的蒸餾出四氫呋喃進行帶水，操作很復雜，不易控制，因而并不利于工業化生產。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于提供一種維生素D3中間體7-酮膽固醇乙酸酯的制備方法，該制備方法得到的產品的收率和純度高，并且操作簡單，更加適合工業生產。

為解決上述問題，本發明所提供的技術方案如下：

一種維生素D3中間體7-酮膽固醇乙酸酯的制備方法，包括如下步驟：

在主催化劑、助催化劑和引發劑的作用下，以氧氣為氧化劑，膽固醇乙酸酯進行氧化反應，反應結束后經過后處理得到所述的7-酮膽固醇乙酸酯；

所述的主催化劑為N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(NHPI)

所述助催化劑為吸水性樹脂(SAP)；

所述引發劑為乙酸錳、乙酸鈷中的至少一種。

所述維生素D3中間體7-酮膽固醇乙酸酯的制備路線如下：

本發明中，通過加入吸水性樹脂作為助催化劑，可以有效提高氧化反應的收率和純度，同時不需要在反應過程中一邊蒸除溶劑脫水，一邊加入溶劑，因而操作過程更加簡單，更加適合工業化生產。