[發明專利]一種多西他賽的半合成方法

在審

• 申請號: 201911391200.3
• 申請日: 2019-12-30
• 公開（公告）號: CN111138386A
• 公開（公告）日: 2020-05-12
• 發明（設計）人: 潘敬坤;周洋
• 申請（專利權）人: 重慶市碚圣醫藥科技股份有限公司
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14
• 代理公司: 重慶飛思明珠專利代理事務所(普通合伙) 50228
• 代理人: 劉念芝

一種多西他賽的半合成方法，先將10?DABⅢ上7位和10位碳上的羥基用氯甲酸?2，2，2?三氯乙酯保護得到中間體Ⅰ，中間體Ⅰ再與五元環側鏈縮合反應得到中間體Ⅱ，中間體Ⅱ在鹽酸的作用下開環脫去五元環側鏈上的保護基制得中間體Ⅲ，中間體Ⅲ在酸性條件下脫去Troc保護基得到多西他賽。本發明工藝路線簡單、反應條件溫和，反應過程產生的雜質較少，得到的中間體收率較高且性質穩定，適用于工業化大規模生產。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，特別涉及一種多西他賽的半合成方法。

背景技術

多西他賽(Docetaxe,商品名Taxotere)是通過化學合成或半合成的一種紫杉烷二萜類化合物。

多西他賽在臨床中的應用主要治療早期曾使用蒽環類抗腫瘤藥治療無效的晚期或轉移性乳腺癌，適用于曾使用順鉑為主的化療無效的非小細胞肺癌，對治療晚期卵巢癌、頭頸部癌、胃癌、胰腺癌、黑色素瘤等也具有一定的療效。

現有技術中，多西他賽全合成路線復雜、成本過高，僅具有研究意義，尚無商業價值。相對而言，多西他賽的半合成是具有實用價值的一種制備方法。

多西他賽半合成一般采用10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ為原料，通過與四元環側鏈基團化合物縮合制得多西他賽。在半合成方法中，原料10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ可從來源豐富的紅豆杉屬植物中提取而獲得，且產量高，從而為多西他賽半合成提供了充足的原料。

現有技術中多西他賽的半合成方法中普遍存在的問題是：以10- 去乙酰基巴卡亭Ⅲ為原料，最終獲得的多西他賽收率低。產生這一問題的主要原因如下：(1)在對10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ7位羥基和10位羥基進行保護的過程中，容易形成7位羥基、10位羥基和13位羥基的同時保護，產生三保護基的雜質，從而造成昂貴的10-DAB III原料浪費；(2)在與四元環側鏈基團的反應過程中，側鏈易自身縮合從而造成側鏈基團化合物的用量大；(3)在脫保護過程中，原料易產生其它雜質；(4)在側鏈保護基脫去時所形成的對甲氧基苯甲醛不易去除；(5)多西他賽粗品重結晶過程的損失較大。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術的不足，提供一種多西他賽的半合成方法，其工藝路線簡單、反應條件溫和，反應過程產生的雜質較少，得到的中間體收率較高且性質穩定，適用于工業化大規模生產。

本發明的技術方案是：一種多西他賽的半合成方法，包括以下步驟：

1)取10-DABⅢ和吡啶，溶于有機溶劑中，滴加氯甲酸-2,2,2- 三氯乙酯，反應得到中間體Ⅰ；

2)取中間體Ⅰ、五元環側鏈、4-二甲氨基吡啶，溶于有機溶劑中，滴加縮合劑，反應得到中間體Ⅱ；

3)取中間體Ⅱ，溶于有機溶劑，滴加鹽酸，反應得到中間體Ⅲ；

4)取中間體Ⅲ，溶于冰乙酸中，加入鋅粉，反應得到多西他賽。

進一步的，步驟1)所述有機溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇中的任一種或幾種，10-DABⅢ、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯、吡啶的重量比為1：(0.8-2.0)：(1-4)，氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯在30-60min內滴加完畢，滴加溫度為-10-5℃，反應在保護氣氛下進行，反應溫度為 -5-10℃。

進一步的，步驟1)反應至10-DABⅢ殘留小于0.5％，滴加水淬滅反應，然后用濃鹽酸中和吡啶，用水洗滌后靜置分層，取有機相濃縮干燥得到含有中間體Ⅰ的濃縮物，然后用正己烷打漿，過濾、干燥，得到中間體Ⅰ。

進一步的，步驟2)所述有機溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇中的任一種或幾種，中間體Ⅰ、五元環側鏈、4-二甲氨基吡啶、縮合劑的重量比為1：(0.6-1.1)：(0.04-0.15)：(0.30-0.80)，所述五元環側鏈為(2S,4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-惡唑烷二羧酸 -3-叔丁酯，結構式如下所示，