[發(fā)明專利]一種多西他賽的半合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201911391200.3
• 申請日: 2019-12-30
• 公開（公告）號: CN111138386A
• 公開（公告）日: 2020-05-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 潘敬坤;周洋
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶市碚圣醫(yī)藥科技股份有限公司
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14
• 代理公司: 重慶飛思明珠專利代理事務(wù)所(普通合伙) 50228
• 代理人: 劉念芝

1.一種多西他賽的半合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

1)取10-DABⅢ和吡啶，溶于有機溶劑中，滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯，反應(yīng)得到中間體Ⅰ；

2)取中間體Ⅰ、五元環(huán)側(cè)鏈、4-二甲氨基吡啶，溶于有機溶劑中，滴加縮合劑，反應(yīng)得到中間體Ⅱ；

3)取中間體Ⅱ，溶于有機溶劑，滴加鹽酸，反應(yīng)得到中間體Ⅲ；

4)取中間體Ⅲ，溶于冰乙酸中，加入鋅粉，反應(yīng)得到多西他賽。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的半合成方法，其特征在于，步驟1)所述有機溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇中的任一種或幾種，10-DABⅢ、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯、吡啶的重量比為1：(0.8-2.0)：(1-4)，氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯在30-60min內(nèi)滴加完畢，滴加溫度為-10-5℃，反應(yīng)在保護氣氛下進行，反應(yīng)溫度為-5-10℃。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的半合成方法，其特征在于，步驟1)反應(yīng)至10-DABⅢ殘留小于0.5％，滴加水淬滅反應(yīng)，然后用濃鹽酸中和吡啶，用水洗滌后靜置分層，取有機相濃縮干燥得到含有中間體Ⅰ的濃縮物，然后用正己烷打漿，過濾、干燥，得到中間體Ⅰ。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的半合成方法，其特征在于，步驟2)所述有機溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇中的任一種或幾種，中間體Ⅰ、五元環(huán)側(cè)鏈、4-二甲氨基吡啶、縮合劑的重量比為1：(0.6-1.1)：(0.04-0.15)：(0.30-0.80)，所述五元環(huán)側(cè)鏈為(2S,4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-惡唑烷二羧酸-3-叔丁酯，所述縮合劑為N,N-二環(huán)己基碳二亞胺，反應(yīng)在保護氣氛下進行，縮合劑在40-60min內(nèi)滴加完畢，滴加溫度為-5-10℃，反應(yīng)溫度為0-10℃。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的半合成方法，其特征在于，步驟2)反應(yīng)至中間體Ⅰ殘留小于0.5％，滴加水淬滅反應(yīng)，然后用稀鹽酸中和，抽濾，取濾液，濃縮得到中間體Ⅱ粗品，中間體Ⅱ粗品用丙酮-正己烷體系重結(jié)晶得到中間體Ⅱ。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的半合成方法，其特征在于，步驟3)所述有機溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、丙酮中的任一種或幾種，所述鹽酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為18-36％，滴加溫度為10-30℃，反應(yīng)溫度為20-30℃，反應(yīng)至中間體Ⅱ殘留小于0.6％，用飽和碳酸氫鈉溶液中和，然后用水洗滌，有機相經(jīng)濃縮干燥，柱層析得到中間體Ⅲ。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的半合成方法，其特征在于，步驟4)先加入冰乙酸，然后加入中間體Ⅲ，溶解，在10-20℃條件下加入鋅粉，反應(yīng)至中間體Ⅲ殘留小于0.5％，抽濾，取濾液，加水?dāng)嚢栉鼍В缓蟪闉V，取濾餅，加入丙酮-正己烷體系攪拌結(jié)晶5-8h，抽濾，取濾餅，干燥得到多西他賽。