[發明專利]一種頭孢硫脒的合成方法

有效

• 申請號: 201911389723.4
• 申請日: 2019-12-30
• 公開（公告）號: CN111018889B
• 公開（公告）日: 2022-06-17
• 發明（設計）人: 宋麗麗;李俊廣;孫運貝;王曉
• 申請（專利權）人: 山東羅欣藥業集團恒欣藥業有限公司;山東羅欣藥業集團股份有限公司;山東裕欣藥業有限公司
• 主分類號: C07D501/28
• 分類號: C07D501/28;C07D501/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種頭孢硫脒的合成方法。N,N?二異丙基硫脲與氯乙酸乙酯反應，進而用氯化亞砜進行酰化反應，再與硅烷化的7?ACA反應生成頭孢硫脒。本發明提供的頭孢硫脒的合成方法，使用兩種硅烷化試劑，第二種起到催化硅烷化作用，提升了硅烷化效率，N,N?二異丙基硫脲與氯乙酸乙酯生成酰氯再與7?ACA反應合成硫脒，避免了酰氯與7?ACA反應生成氯乙酰基7?ACA雜質。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種頭孢硫脒的合成方法。

背景技術

頭孢硫脒，其化學名稱為(6R,7R)-3[(乙酰氧)甲基]-7-[α-(N,N-二異丙基硫脒基)-乙酰氨基]8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4,2,0]辛-2-烯-2-甲酸內銨鹽。

頭孢硫脒是一種β-內酰胺類抗生素，屬于第一代頭孢菌素，抗菌譜與頭孢噻吩相似，對革蘭氏陽性菌具有很好的效果，是一種抗G+腸球菌的專屬頭孢菌素，主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、膽道、尿路、婦科病、敗血病、肺炎、腦膜炎等感染，臨床使用無菌結晶性粉末。

目前，生產頭孢硫脒常用7-ACA與溴乙酰溴在堿的作用下反應生成溴乙酰7-ACA，再與N,N-二異丙基硫脲反應生成頭孢硫脒。如專利CN1640878A公開了一種頭孢硫脒的制備方法，使用丙酮和水為溶劑，在碳酸氫鈉作用下在-10℃下反應，反應后滴加一種酸，乙酸乙酯萃取結晶，該類方法溴乙酰7-ACA的殘留量較高，重結晶也很難去除，且溴乙酰溴價格較高。

傅海燕等人【頭孢硫脒的改進制備[J]中國醫藥工業雜志，2009,40(12)：888-889】以氯乙酰氯為原料與母核進行縮合反應，通過催化劑與N,N’-二異丙基硫脲反應從而得到頭孢硫脒。本方法使用氯乙酰氯代替溴乙酰溴，降低了生產成本，且最后一步中不需要加堿，降低雜質產生的可能性，提高產品的穩定性和質量，產品含量97％，但在氯乙酰7-ACA合成過程中，仍需要酸堿雙滴加來控制PH，操作復雜，且氯乙酰氯反應活性較低，延長了工藝時間。

專利CN101704827A公開了一種合成頭孢硫脒的新路線，N,N-二異丙基硫脲和碳酸氫鈉在丙酮和水中與2-溴乙酸反應，然后在三苯基氧膦和三光氣的作用下與7-ACA反應生成頭孢拉硫脒。該方法仍然需要加入水，且需要酸堿雙滴加調節析晶，工藝較復雜。

劉丹青等人【頭孢硫脒的合成方法改進[J].中國藥物化學雜志，2001,11(5):293-294】以1,3-二異丙基脒基-2-硫代-乙酸鹽酸鹽為原料，經Vilsmeier試劑活化后，與帶有保護基的7-ACA縮合得到頭孢硫脒，本方法操作簡便，適宜于規模生產，但收率只有56％。

CN101921284A公開了一種頭孢硫脒的新方法，先將7-ACA用BSA硅烷化，再與溴乙酰溴反應，再在堿性試劑中與N,N-二異丙基硫脲反應生成頭孢硫脒，該方法用BSA硅烷化解決了生產中碳酸氫鈉溶解時帶來的操作不便，避免了7-ACA長時間在堿性溶劑的不穩定性，但精制后純度為98.48％，并不理想。

綜上所述，現有技術中頭孢硫脒的合成方法主要存在以下問題：

(1)合成頭孢硫脒中間體的過程中反應溶劑有水，溴乙酰溴易水解，不利于反應進行。

(2)溴乙酰溴反應活性高，但價格昂貴，且易產生溴乙酰7-ACA雜質；氯乙酰氯價格較低，但反應活性也較低。

(3)反應過程需要酸堿雙滴加，操作復雜，不易控制。

發明內容

為了克服現有技術中存在的不足，本發明提供一種頭孢硫脒的合成方法，與現有技術相比，本發明提供的頭孢硫脒的合成方法成本較低，操作簡單，反應條件溫和易控制，反應過程不易存留副產物，產品收率和純度較高。

本發明提供的頭孢硫脒的合成方法，按以下步驟進行：

(1)7-ACA在室溫下與硅烷化試劑反應，形成反應液A；