[發明專利]一種4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法

有效

• 申請號: 201911388747.8
• 申請日: 2019-12-30
• 公開（公告）號: CN111072554B
• 公開（公告）日: 2023-06-16
• 發明（設計）人: 劉永寬;李科研;于留建;劉建濤;朱世卿;李臨光;李少木;王超
• 申請（專利權）人: 鄭州華贊醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D213/64
• 分類號: C07D213/64;C07D213/73
• 代理公司: 鄭州華隆知識產權代理事務所(普通合伙) 41144
• 代理人: 經智勇

本發明涉及化學合成技術領域，具體公開了一種4?溴?2?氯?6?甲氧基吡啶的合成方法，該合成方法以4?氨基?2,6?二氯吡啶為起始原料，在催化劑作用下，經甲氧基取代，高收率得到4?氨基?2?氯?6?甲氧基吡啶關鍵中間體，然后重氮化上溴，得到目標產物4?溴?2?氯?6?甲氧基吡啶。4?溴?2?氯?6?甲氧基吡啶是用于藥物合成的重要中間體，但其合成路線，尤其是適用于商業化大量生產的合成路線，卻未見報道。本發明首次提出了此化合物的合成路線，尤其適用于商業化大量生產，以較高的收率和高純度制得4?溴?2?氯?6?甲氧基吡啶。

技術領域

本發明涉及有機合成技術領域，具體涉及一種4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法。

背景技術

吡啶類衍生物是一類重要的雜環化合物，具有較強的抗癌、抗病毒、強心、降壓等生理活性。在醫藥、獸藥及農藥領域內的新藥研發中有廣泛的應用。

4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶是重要的吡啶類衍生物，其分子中有兩個活性位點，可參與多種類型反應，是用于藥物活性分子構建、修飾的理想分子砌塊。

雖然4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶用于藥物合成的報道有很多，但其合成路線卻未見報道。目前尚無公開的經濟有效的合成工藝，能夠得到較高純度和收率的4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶，為解決上述問題，本發明提出了新的合成路線，以較高的收率和高純度制得4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶。。

發明內容

本發明解決的技術問題是提供一種4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法，本發明方法具有原料便宜易得，生產方便，環保安全，易于提純的優點。

為解決上述技術問題，本發明采用以下技術方案：

一種4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法，反應方程式為：

其中：

第一步：在反應溶劑中，化合物1在NaOCH₃、催化劑的作用下，發生甲氧基取代反應生成化合物2；

第二步：在反應溶劑中，化合物2在NaNO₂、催化劑和原料1的作用下，發生重氮化上溴反應生成4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶。

在第一步中所述的反應溶劑為甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、1,4-二氧六環或甲基四氫呋喃中的一種或幾種的混合，所述的催化劑為NaBr、NaI、四丁基碘化銨或四丁基溴化銨。

優選的，所述的反應溶劑為甲醇、四氫呋喃或1,4-二氧六環，所述的催化劑為NaI或四丁基碘化銨，催化劑與化合物1的摩爾比為0.05:1.0～0.2:1.0，NaOCH₃與化合物1的摩爾比為2.0:1.0～10.0:1.0，所述的反應溫度為40～150℃，優選60～120℃。

進一步優選的，所述的反應溶劑為甲醇或1,4-二氧六環，催化劑為四丁基碘化銨，催化劑與化合物1的摩爾比為0.1:1.0～0.2:1.0，NaOCH₃與化合物1的摩爾比為5.0:1.0，反應溫度為60～110℃。

更優選的，所述的反應溶劑為甲醇，催化劑與化合物1的摩爾比為0.1:1.0，反應溫度為100℃，反應時間5-10小時。

最優選的，化合物1和5.0當量的甲醇鈉投入到高壓反應釜中，然后加入0.1當量的四丁基碘化銨，加熱到100℃，反應時間為5～9小時制得化合物2；

在第二步中所述反應溶劑為氫溴酸、鹽酸、硫酸或水中的一種或幾種的混合，所述的催化劑為溴化亞銅或氯化亞銅，所述原料1為NaBr或KBr。