[發(fā)明專利]一種4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201911388747.8
• 申請(qǐng)日: 2019-12-30
• 公開（公告）號(hào): CN111072554B
• 公開（公告）日: 2023-06-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉永寬;李科研;于留建;劉建濤;朱世卿;李臨光;李少木;王超
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 鄭州華贊醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D213/64
• 分類號(hào): C07D213/64;C07D213/73
• 代理公司: 鄭州華隆知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 41144
• 代理人: 經(jīng)智勇

1.一種4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法，其特征在于，反應(yīng)方程式為：

其中：

第一步：在反應(yīng)溶劑中，化合物1在NaOCH₃、催化劑的作用下，發(fā)生甲氧基取代反應(yīng)生成化合物2；

第二步：在反應(yīng)溶劑中，化合物2在NaNO₂、催化劑和原料1的作用下，發(fā)生重氮化上溴反應(yīng)生成4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶；

第一步中所述的反應(yīng)溶劑為甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)或甲基四氫呋喃中的一種或幾種的混合，所述的催化劑為NaI或四丁基碘化銨；

第二步中所述反應(yīng)溶劑為硫酸和水的混合液，所述的催化劑為溴化亞銅，所述原料1為NaBr。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法，其特征在于，第一步中所述的反應(yīng)溶劑為甲醇、四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán)，催化劑與化合物1的摩爾比為0.05:1.0～0.2:1.0，NaOCH₃與化合物1的摩爾比為2.0:1.0～10.0:1.0，所述的反應(yīng)溫度為40～150℃；第二步中所述催化劑與化合物2的摩爾比為0.05:1.0～0.1:1.0，原料1與化合物2的摩爾比為0.9:1.0～2.5:1.0，NaNO₂與化合物2的摩爾比為1.0:1.0～2.5:1.0，所述反應(yīng)溫度為-10～40℃。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法，其特征在于，第一步中所述的反應(yīng)溶劑為甲醇或1,4-二氧六環(huán)，催化劑為四丁基碘化銨，催化劑與化合物1的摩爾比為0.1:1.0～0.2:1.0，NaOCH₃與化合物1的摩爾比為5.0:1.0，反應(yīng)溫度為60～110℃；第二步中所述的硫酸與化合物2的摩爾比為2.0:1.0～10.0:1.0,原料1與化合物2的摩爾比為1.5:1.0～2.5:1.0，NaNO₂與化合物2的摩爾比為1.2:1.0，所述反應(yīng)溫度為-5～25℃。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法，其特征在于，第一步中反應(yīng)溶劑為甲醇，催化劑與化合物1的摩爾比為0.1:1.0，反應(yīng)溫度為100℃，反應(yīng)時(shí)間5-10小時(shí)。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法，其特征在于，第二步中硫酸與化合物2的摩爾比為5.0:1.0～10.0:1.0，原料1與化合物2的摩爾比為2.0:1.0～2.5:1.0。

6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶的合成方法，其特征在于，第一步：化合物1和5.0當(dāng)量的甲醇鈉投入到高壓反應(yīng)釜中，然后加入0.1當(dāng)量的四丁基碘化銨，加熱到100℃，反應(yīng)時(shí)間為5～9小時(shí)，制得化合物2；

第二步：反應(yīng)釜中加入水溶液，在攪拌下，滴加8.0當(dāng)量的濃硫酸，然后加入化合物2，先將反應(yīng)體系溫度降至-5～0℃再開始滴加1.2當(dāng)量的亞硝酸鈉水溶液，滴加過程保持反應(yīng)體系溫度-5～0℃，滴加完亞硝酸鈉水溶液后，保持?jǐn)嚢?0～25min后，加入0.08當(dāng)量的溴化亞銅，再分批次加2.2當(dāng)量的溴化鈉，HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成后加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將反應(yīng)液pH調(diào)節(jié)為7～7.5，采用二氯甲烷萃取，然后飽和氯化鈉洗滌三次有機(jī)相，旋干，重結(jié)晶制得4-溴-2-氯-6-甲氧基吡啶。