[發(fā)明專利]一種有機(jī)金屬藥物喜樹堿-二茂鐵及制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201911388413.0
• 申請(qǐng)日: 2019-12-30
• 公開（公告）號(hào): CN111187305A
• 公開（公告）日: 2020-05-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 田威;劉程飛;李鵬翔;龐俊
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 西北工業(yè)大學(xué)
• 主分類號(hào): C07F17/02
• 分類號(hào): C07F17/02
• 代理公司: 西北工業(yè)大學(xué)專利中心 61204
• 代理人: 王鮮凱

1.一種有機(jī)金屬藥物喜樹堿-二茂鐵，其特征在于：末端帶有二茂鐵的喜樹堿衍生物，其結(jié)構(gòu)為：

2.一種制備權(quán)利要求1所述有機(jī)金屬藥物喜樹堿-二茂鐵的方法，其特征在于步驟如下：

步驟1、冰浴條件下，按照摩爾比1∶1.0～1.5混合喜樹堿和三乙胺，以二氯甲烷作為溶劑，攪拌反應(yīng)5min后，將與吉西他濱摩爾比為1∶1.0～1.5的溴異丁酰溴溶解在二氯甲烷中并滴加到反應(yīng)體系中，滴加完畢后再反應(yīng)30～40min，隨后20～30℃下反應(yīng)12～14h；反應(yīng)結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉溶液萃取，有機(jī)相通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將濾液濃縮，過硅膠柱，取濾液，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干溶劑后得到的固體即為溴代喜樹堿前藥；

步驟2：按照摩爾比1∶1.5～2.0∶1.5～2.0混合溴代喜樹堿前藥、疊氮化鈉、氯化銫，以N，N-二甲基甲酰胺作為溶劑，加熱攪拌于50～70℃下反應(yīng)12～14h；反應(yīng)結(jié)束后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)蒸干溶劑后再溶解于二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉溶液萃取，有機(jī)相通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將濾液濃縮，過硅膠柱，取濾液，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干溶劑后得到的固體即為疊氮喜樹堿前藥；

步驟3、在干燥的Schlenk管中按照摩爾比1∶1.0～1.5∶1.0～1.5加入疊氮喜樹堿前藥、乙炔基二茂鐵、五甲基二乙烯三胺，以干燥的N，N-二甲基甲酰胺作為溶劑，完全溶解后用Schlenk技術(shù)除去反應(yīng)管中的溶解氧；隨后在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下加入三疊氮吉西他濱前藥摩爾量5％的溴化亞銅，加熱攪拌于50～70℃下反應(yīng)20～24h；反應(yīng)結(jié)束，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)蒸干溶劑后再溶解于乙酸乙酯中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將濾液濃縮，過硅膠柱，取濾液，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干溶劑后即可得到喜樹堿-二茂鐵分子。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于：所述步驟1、步驟2、步驟3中溶液加熱在恒溫油浴條件下進(jìn)行。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于：所述步驟1、步驟2、步驟3中萃取操作是指在分液漏斗中，將有機(jī)相與相應(yīng)水溶液充分混合之后，收集有機(jī)相并重復(fù)三次。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于：所述步驟3中Schlenk技術(shù)是指：將反應(yīng)物和溶劑加入干燥的Schlenk管后，先用液氮冷凍以后，在氮?dú)鈿夥障拢檎婵眨偻ㄈ氲獨(dú)猓缓笤俅我旱鋬觯@樣反復(fù)冷凍-解凍-冷凍操作3次。