[發(fā)明專利]一種小檗堿-肉桂酸衍生物單晶體及其制備方法、應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201911379579.6
• 申請(qǐng)日: 2019-12-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111171015A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-05-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 何勇;楊士偉;高永好;周密;于艷英;張亮亮;方宗華;彭扶云;吳宗好
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 合肥華方醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D455/03
• 分類號(hào): C07D455/03;C07C57/44;C07C59/64;C07C57/42;C07C51/41;C07C51/43;A61K31/4375;A61K31/192;A61P9/00;A61P25/24;A61P31/12;A61P31/10;A61P35/00;A61P3
• 代理公司: 北京知聯(lián)天下知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11594
• 代理人: 張陸軍;張迎新

本發(fā)明涉及一種小檗堿?肉桂酸衍生物單晶體及其制備方法、應(yīng)用，小檗堿?肉桂酸衍生物單晶體的結(jié)構(gòu)式為：其中，R₁、R₂和R₃選自H、CH₃、OCH₃中的一種；制備方法包括：將定量硫酸小檗堿溶解于反應(yīng)溶劑中，制得硫酸小檗堿溶液；將定量肉桂酸衍生物和反應(yīng)堿置于反應(yīng)溶劑中，加熱至溶解，制得肉桂酸衍生物鹽溶液；本發(fā)明小檗堿?肉桂酸衍生物單晶體的制備方法原料簡(jiǎn)單易得、反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)收率高、環(huán)境友好，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制備領(lǐng)域，特別涉及一種小檗堿-肉桂酸衍生物單晶體及其制備方法、應(yīng)用。

背景技術(shù)

小檗堿(BBR)是從黃連中提取的一種異喹啉生物堿——C₂₀H₁₉NO₅，存在于小檗科等4科10屬的植物中。可從乙醚中析出黃色針狀晶體，熔點(diǎn)145℃，溶于水，難溶于苯、乙醚和氯仿。小檗堿為一種季銨生物堿，其鹽類在水中溶解度較小，小檗堿抗菌譜廣，體外對(duì)多種革蘭陽(yáng)性及陰性菌均具有抑菌作用，小檗堿對(duì)溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌、淋球菌和弗氏、志賀氏痢疾桿菌均有抗菌作用，并有增強(qiáng)白血球吞噬作用。常見(jiàn)的小檗堿藥物為鹽酸小檗堿，鹽酸小檗堿(Berberinehydrochloride)為喹啉生物堿鹽酸鹽，常以固體制劑形式(主要為片劑)應(yīng)用于臨床。理化性質(zhì)記載鹽酸小檗堿為黃色粉末，在水中微溶。小檗堿的鹽酸鹽(俗稱鹽酸黃連素)已廣泛用于治療胃腸炎、細(xì)菌性痢疾等感染性疾病。對(duì)肺結(jié)核、猩紅熱、急性扁桃體炎和呼吸道感染也有一定療效。小檗堿不會(huì)破壞正常菌群的穩(wěn)定環(huán)境，對(duì)致病腸道菌有抑制作用。

為了保證小檗堿原有藥物活性不變的前提下，安全有效地改善其理化性質(zhì)，現(xiàn)有的小檗堿相關(guān)物質(zhì)制備過(guò)程復(fù)雜，產(chǎn)率不高，需要研究新的小檗堿相關(guān)鹽類物質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)上述問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種小檗堿-肉桂酸衍生物單晶體及其制備方法、應(yīng)用。

一種小檗堿-肉桂酸衍生物單晶體，所述小檗堿-肉桂酸鹽單晶體具有如下(I)式所示的通式：

其中，R₁、R₂和R₃選自H、CH₃、OCH₃中的一種。

進(jìn)一步地，所述R₁、R₂和R₃為H時(shí)，所述小檗堿-肉桂酸衍生物為小檗堿-肉桂酸鹽單晶體，所述小檗堿-肉桂酸鹽單晶體具有如(II)式所示的結(jié)構(gòu)：

進(jìn)一步地，所述R₁、R₂和R₃為OCH₃時(shí)，所述小檗堿-肉桂酸鹽衍生物為小檗堿-3，4，5-三甲氧基肉桂酸鹽單晶體，所述小檗堿-3，4，5-三甲氧基肉桂酸鹽單晶體具有如(III)式所示的結(jié)構(gòu)：

進(jìn)一步地，所述R₁和R₂為H，且所述R₃為OCH₃時(shí)，所述小檗堿-肉桂酸鹽衍生物單晶體為小檗堿-4-甲氧基肉桂酸鹽單晶體，所述小檗堿-4-甲氧基肉桂酸鹽單晶體具有如(Ⅳ)式所示的結(jié)構(gòu)：

進(jìn)一步地，所述R₁和R₂為H，且所述R₃為CH₃時(shí)，所述小檗堿-肉桂酸鹽衍生物為小檗堿-4-甲基肉桂酸鹽單晶體，所述小檗堿-4-甲基肉桂酸鹽單晶體具有如(Ⅴ)式所示的結(jié)構(gòu)：