[發明專利]一種貝前列環素中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201911376077.8
• 申請日: 2019-12-27
• 公開（公告）號: CN111087284A
• 公開（公告）日: 2020-05-01
• 發明（設計）人: 肖鋒;陳太杰;張帥;趙旭飛
• 申請（專利權）人: 安慶潤科生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C41/16
• 分類號: C07C41/16;C07C43/247
• 代理公司: 合肥市浩智運專利代理事務所(普通合伙) 34124
• 代理人: 王亞洲

本發明公開一種貝前列環素中間體的制備方法，包括以下步驟：(1)環戊二烯的制備：取雙環戊二烯加入BHT，加熱到180?200℃蒸餾，收集40?50℃的餾分，收集完畢，進行第二次蒸餾，制備得到環戊二烯；(2)貝前列環素中間體的制備：將環戊二烯加入到溶劑A中，冷阱冷卻降溫至?72℃后，用溶劑A稀釋溴試劑，將溴試劑的溶劑A溶液緩慢滴加，控制溫度在?70℃，反應后，得到3,5?二溴環戊烯；將2,4,6?三溴苯酚溶解在無水溶劑B中，反應后，經后處理操作B制備得到貝前列環素中間體。采用本發明公開的制備方法，不僅有效降低了工藝生產過程中產生的雜質，提高了收率，且上述工藝綠色環保，降低了環保處理成本。

技術領域

本發明涉及前列環素中間體的制備領域，尤其涉及的是一種貝前列環素中間體的制備方法。

背景技術

貝前列素(Beraprost)是一種前列環素(P gI2)的衍生物，為了穩定前列環素的次級五元環結構而并聯上一個苯環。前列環素衍生物為口服抗凝血藥物，具有抑制血小板聚集、減少胃液分泌、抑制損傷、和支氣管擴張等藥物活性，其中貝前列素鈉是第一個可以口服。貝前列素為天然前列環素的一種合成的苯并前列環素類似物，具有六個手性中心，為四個異構體所組成的外消旋化合物。貝前列素鈉由匈牙利奇諾英公司(Chinoin)和日本東麗株式會社(Toray)分別開發，商品名凱那和德納分別在中國上市。

人們對該藥品的需求量不斷上升，目前該原料藥只有合資公司從日本和匈牙利進口。所以研發出一條貝前列素鈉及其中間體的全合成制備工藝有著非常重要的意義和價值。

中間體化合物結構如下所示：

上述結構化合物是合成貝前列素的關鍵中間體。合成方法以3，5-二溴環戊烯為母核，駢合兩分子三溴苯酚。

然而，現有技術公開合成方法存在污染大，對合成設備要求高的技術缺陷。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于提供了一種貝前列環素中間體的制備方法。

本發明是通過以下技術方案解決上述技術問題的：

一種貝前列環素中間體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)環戊二烯的制備：

取雙環戊二烯加入BHT，加熱到180-200℃蒸餾，收集40-50℃的餾分，收集完畢，進行第二次蒸餾，蒸餾完畢向收集的餾分中再加入BHT，制備得到環戊二烯；

(2)貝前列環素中間體的制備：

貝前列環素衍生物中間體按照如下所示反應式合成：

；

其中，R₁、R₂均為Br；

所述貝前列環素中間體的制備方法包括以下步驟：

將環戊二烯加入到溶劑A中，冷阱冷卻降溫至-72℃后，用溶劑A稀釋溴試劑，用恒壓滴液漏斗將溴試劑的溶劑A溶液緩慢滴加進入到反應體系中，滴加時控制溫度在-70℃，滴加完畢，反應體系自然升溫至0℃，加入飽和的亞硫酸氫鈉水溶液直至溶液的顏色褪去，經后處理操作A，得到3,5-二溴環戊烯；

將3,5-二溴環戊烯兩個當量的2,4,6-三溴苯酚溶解在無水溶劑B中，冰水浴降溫，加入無機堿，溫度控制在10℃以內，加完之后，滴加2,4-二溴環戊烯，滴加完畢升至室溫條件下反應，反應結束后，經后處理操作B制備得到貝前列環素中間體。

優選地，所述溴試劑為Br₂或NBS溶液中的任意一種試劑。

優選地，當所述溴試劑為Br₂，所述Br₂的添加量為環戊二烯的一個當量；