[發明專利]一種貝前列環素中間體的制備方法在審
| 申請號： | 201911376077.8 | 申請日： | 2019-12-27 |
| 公開（公告）號： | CN111087284A | 公開（公告）日： | 2020-05-01 |
| 發明（設計）人： | 肖鋒;陳太杰;張帥;趙旭飛 | 申請（專利權）人： | 安慶潤科生物醫藥科技有限公司 |
| 主分類號： | C07C41/16 | 分類號： | C07C41/16;C07C43/247 |
| 代理公司： | 合肥市浩智運專利代理事務所(普通合伙) 34124 | 代理人： | 王亞洲 |
| 地址： | 246000 安徽省安慶市*** | 國省代碼： | 安徽;34 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 前列 中間體 制備 方法 | ||
1.一種貝前列環素中間體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
(1)環戊二烯的制備：
取雙環戊二烯加入BHT，加熱到180-200℃蒸餾，收集40-50℃的餾分，收集完畢，進行第二次蒸餾，蒸餾完畢向收集的餾分中再加入BHT，制備得到環戊二烯；
(2)貝前列環素中間體的制備：
貝前列環素衍生物中間體按照如下所示反應式合成：
；
其中，R1、R2均為Br；
所述貝前列環素中間體的制備方法包括以下步驟：
將環戊二烯加入到溶劑A中，冷阱冷卻降溫至-72℃后，用溶劑A稀釋溴試劑，用恒壓滴液漏斗將溴試劑的溶劑A溶液緩慢滴加進入到反應體系中，滴加時控制溫度在-70℃，滴加完畢，反應體系自然升溫至0℃，加入飽和的亞硫酸氫鈉水溶液直至溶液的顏色褪去，經后處理操作A，得到3,5-二溴環戊烯；
將3,5-二溴環戊烯兩個當量的2,4,6-三溴苯酚溶解在無水溶劑B中，冰水浴降溫，加入無機堿，溫度控制在10℃以內，加完之后，滴加2,4-二溴環戊烯，滴加完畢升至室溫條件下反應，反應結束后，經后處理操作B制備得到貝前列環素中間體。
2.根據權利要求1所述的貝前列環素中間體的制備方法，其特征在于，所述溴試劑為Br2或NBS溶液中的任意一種試劑。
3.根據權利要求2所述的貝前列環素中間體的制備方法，其特征在于，當所述溴試劑為Br2，所述Br2的添加量為環戊二烯的一個當量；
當所述溴試劑為NBS溶液時，所述NBS的添加量為環戊二烯的兩個當量。
4.根據權利要求3所述的貝前列環素中間體的制備方法，其特征在于，所述溶劑A為氯仿溶液，所述無水溶劑B為無水DMF或無水DMSO。
5.根據權利要求4所述的貝前列環素中間體的制備方法，其特征在于，所述無機堿的添加量為3,5-二溴環戊烯的兩個當量；
所述無機堿以分批添加的方式加入至反應體系中。
6.根據權利要求5所述的貝前列環素中間體的制備方法，其特征在于，所述無機堿為NaH或NaOH中的一種。
7.根據權利要求1所述的貝前列環素中間體的制備方法，其特征在于，所述經后處理操作A的方式如下：
將褪色的反應液分液，水相用氯仿萃取一次，合并有機相，有機相用飽和的亞硫酸氫鈉洗滌一次，再用飽和食鹽水洗滌一次，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，除去溶劑；濃縮結束有機相用油泵減壓蒸餾收集60-67℃的餾分。
8.根據權利要求1所述的貝前列環素中間體的制備方法，其特征在于，所述后處理操作B的方式如下：
反應結束后，反應液中加入飽和NaHCO3溶液，攪拌，過濾，濾餅用飽和NaHCO3溶液洗滌，再用丙酮洗滌三次，濾餅放置自然風干，風干后再用石油醚與乙酸乙酯的混合液熱打漿，過濾，固體再用H2O打漿2h，過濾得固體，真空干燥后得到貝前列環素中間體。
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