[發明專利]一種能夠提高片劑、胰激肽原酶熱穩定性的制劑以及熱穩定的胰激肽原酶片及其制備方法

有效

• 申請號: 201911370818.1
• 申請日: 2019-12-26
• 公開（公告）號: CN111012749B
• 公開（公告）日: 2022-08-05
• 發明（設計）人: 邵鋮祎;臧晨洋;鄒少波
• 申請（專利權）人: 常州千紅生化制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K47/38;A61K38/48;A61P3/10;A61P13/12;A61P25/02;A61P9/10;A61P27/02;A61P9/12
• 代理公司: 北京智丞瀚方知識產權代理有限公司 11810
• 代理人: 白月霞

本發明涉及一種能夠提高片劑、胰激肽原酶熱穩定性的制劑以及熱穩定的胰激肽原酶片及其制備方法，所述制劑和胰激肽原酶片中包括低水分微晶纖維素，該低水分微晶纖維素為干燥失重值≤1.5％的微晶纖維素。然而，本申請通過創造性的研究發現，低水分的微晶纖維素能夠大大提高直接壓片所得到的片劑的熱穩定性，使其可以在常溫及較高溫長時間保存，對其效價和純度幾乎沒什么影響或影響極小，不影響應用。如在胰激肽原酶片，低水分的微晶纖維素可提高或保證胰激肽原酶片中的有效成分的穩定。

技術領域

本發明涉及藥物制劑技術領域，具體涉及能夠提高片劑、胰激肽原酶熱穩定性的制劑以及熱穩定的胰激肽原酶片及其制備方法。

背景技術

胰激肽原酶，又稱激肽釋放酶，英文名稱為Pancreatic Kininogenase，Kallidinogenase,Kallikrein，是一種從動物(主要是豬)的胰腺中提取的藥用酶，是一種血管擴張藥，有改善微循環作用。主要用于微循環障礙性疾病，如糖尿病引起的腎病，周圍神經病，視網膜病，眼底病及缺血性腦血管病，也可用于高血壓病的輔助治療。

胰激肽原酶可以使用常規的輔料制成制劑供臨床使用。目前常規的方法主要有：濕法制粒壓片、粉末直接壓片。公開號為CN101069742的中國發明專利公開了以羧甲基淀粉鈉作為崩解劑的胰激肽原酶片，公開號為CN102813637的中國發明專利公開了以海藻酸鈉和無機鹽作為穩定劑的胰激肽原酶片，這兩者采用的都是濕法制粒壓片工藝。公開號為CN105287423的中國發明專利公開了以糊精等作為輔料的胰激肽原酶片，采用的是粉末直接壓片工藝。

粉末直接壓片是指將藥物的粉末與適宜的輔料分別過篩并混合后，不經過制顆粒(濕顆粒或干顆粒)而直接壓制成片。這項技術起源于20世紀60年代，粉末直接壓片相比較濕法制粒壓片而言，具有簡化工藝流程/流程短、提高生產效率、效價損失少、降低物料損耗的特點，對于產品質量和生產成本具有明顯的效益。越來越多的藥品開始采用這種方式進行生產。2007年，國外已約有40％的片劑品種使用粉末直接壓片，而2012年國內使用這種工藝的比率仍不足20％。這種現象的產生，一方面和國內輔料供應品種較少有關，如可供粉末直接壓片的蔗糖等在國內未有商業開發，另一方面，和對粉末直接壓片工藝的深入研究不足有關。

對于胰激肽原酶腸溶片而言，最主要的質量指標為效價、含量均勻度、純度。這些指標在《中國藥典》2015版第二部中胰激肽原酶腸溶片項下均有詳細的描述。胰激肽原酶作為一種酶制劑，衡量其作用強度的效價和純度指標容易受到溫度、濕度、pH等多種因素的影響。然而，采用粉末直接壓片工藝來制備胰激肽原酶片，具有熱穩定性較差的問題，如60℃下7天的存放條件下，按現有技術中的常規輔料來直接壓片會出現非常明顯的效價和純度降低的問題，嚴重影響了胰激肽原酶片的應用和推廣，因此，該技術但對于輔料的選擇有較高的要求。

發明內容

本發明針對現有技術的缺陷提供了一種能夠提高片劑、胰激肽原酶熱穩定性的制劑以及熱穩定的胰激肽原酶片及其制備方法，旨在克服直接壓片技術導致的熱穩定性差的不足。

本發明的目的是通過以下技術方案來實現：

本發明的一個發明點為提供一種能夠提高片劑熱穩定性的制劑，所述制劑包括低水分微晶纖維素。

進一步地，所述低水分微晶纖維素為干燥失重值≤1.5％的微晶纖維素。

進一步地，所述低水分微晶纖維素的加量為藥片總重量的20％～55％，優選24％-50％，更優選為30％-45％。

進一步地，所述片劑優選胰激肽原酶片。

本發明的另一個發明點為提供一種能夠提高胰激肽原酶穩定性的制劑，所述制劑包括上述任意一項所述的低水分微晶纖維素。低水分微晶纖維素與胰激肽原酶配合使用，能夠提高胰激肽原酶的穩定性，對胰激肽原酶具有顯著的保護作用。