[發明專利]一種(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶的制備方法

有效

• 申請號: 201911370530.4
• 申請日: 2019-12-26
• 公開（公告）號: CN111116556B
• 公開（公告）日: 2021-11-02
• 發明（設計）人: 劉蘭祥;郭春龍;于凱;蘇小庭;戴信敏
• 申請（專利權）人: 北京鑫開元醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07B57/00
• 代理公司: 北京嘉科知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11687
• 代理人: 楊波

本發明屬于藥物技術領域，尤其涉及(R)?2?[(4?氯苯基)(4?哌啶氧基)甲基]吡啶的制備方法，該方法包括：將消旋體2?[(4?氯苯基)(4?哌啶基氧基)甲基]吡啶與第一溶劑混合，再加入第一N??；?氨基酸，得到粗品；將所述粗品與第二溶劑混合，加入第二N??；?氨基酸，得到氨基酸鹽粗品；將所述氨基酸鹽粗品與第三溶劑混合，得到目標化合物(R)?2?[(4?氯苯基)(4?哌啶氧基)甲基]吡啶。本發明提供的(R)?2?[(4?氯苯基)(4?哌啶氧基)甲基]吡啶的制備方法，通過兩次拆分和一次結晶可得到較高的光學純度產品，并具有收率高、操作簡單的特點，對提高生產效率具有重要意義。

技術領域

本發明屬于藥物技術領域，具體涉及(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶的制備方法。

背景技術

苯磺酸貝他斯汀的中文化學名稱：(S)-4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯苯磺酸鹽，分子式：C₂₁H₂₅ClN₂O₃·C₆H₆O₃S。用于治療過敏性鼻炎、蕁麻疹、皮膚疾病引起的瘙癢(濕疹·皮炎、癢疹、皮膚瘙癢癥)、神經性耳眠。苯磺酸貝他斯汀是一強效和長效的組胺H1受體拮抗劑，具有血小板活化因子(PAF)拮抗劑樣作用；對組胺H1受體有高度選擇性，并能抑制嗜酸粒細胞浸潤至外周組織，因此苯磺酸貝托斯汀對緩解鼻粘膜的炎癥反應，即鼻塞較現有的藥物有效。另外，苯磺酸貝他斯汀很少進入腦內，無鎮靜作用，抗膽堿作用與抗組胺作用相分離，其它不良反應極小，具有優良的藥效學作用和臨床效果，因此臨床應用前景廣闊。(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶是合成貝他斯汀的關鍵雜質，也是合成貝他斯汀及中間體手性異構體的關鍵中間體，它與4-鹵代丁酸乙酯反應即可得貝他斯汀乙酯的手性異構體，在經水解、酸化后即可得貝他斯汀的手性異構體，因此對2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶的拆分顯得至關重要。在現有的制備技術中，制備步驟繁瑣，總收率較低，得到的(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶需要多次拆分和多次結晶才能達到較高的光學純度。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的上述不足，提供一種(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶的制備方法，旨在提高獲取的(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶的收率和純度。

為實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下：

本發明提供了(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶的制備方法，包括：

將消旋體與第一溶劑混合，再加入第一N-酰基-氨基酸，得到粗品，所述消旋體為2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶；

將所述粗品與第二溶劑混合，加入第二N-?；?氨基酸，得到氨基酸鹽粗品；

將所述氨基酸鹽粗品與第三溶劑混合，得到目標化合物，所述目標化合物為(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶。

在一個實施例中，所述第一溶劑包括二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙醇、乙酸乙酯中的至少一種；

和/或，所述第二溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙腈、丙酮中的至少一種；

和/或，所述第三溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙腈、丙酮中的至少一種。

在一個實施例中，所述消旋體與所述第一溶劑的質量體積比為1:10～50；

和/或，所述消旋體與所述第二溶劑的質量體積比為1:10～50；

和/或，所述消旋體與所述第三溶劑的質量體積比為1:10～50。