[發(fā)明專(zhuān)利]一種(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201911370530.4
• 申請(qǐng)日: 2019-12-26
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111116556B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-11-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉蘭祥;郭春龍;于凱;蘇小庭;戴信敏
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 北京鑫開(kāi)元醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D401/12
• 分類(lèi)號(hào): C07D401/12;C07B57/00
• 代理公司: 北京嘉科知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 11687
• 代理人: 楊波

1.一種(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括：

將消旋體與第一溶劑混合，再加入第一N-?；?氨基酸，在第一析晶溫度下，降溫析晶，抽濾，得到濾液；濾液經(jīng)酸化、萃取，水相再經(jīng)堿化、萃取和濃縮后得到粗品；所述消旋體為2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶；

將所述粗品與第二溶劑混合，加入第二N-?；?氨基酸，然后加熱溶解，得到第一溶液；在第二析晶溫度下，對(duì)所述第一溶液進(jìn)行降溫析晶，抽濾，洗滌和干燥后得到氨基酸鹽粗品；

將所述氨基酸鹽粗品與第三溶劑混合，然后加熱溶解，得到第二溶液；在第三析晶溫度下，對(duì)所述第二溶液進(jìn)行降溫析晶，抽濾，洗滌和干燥，得到固體化合物；所述固體化合物經(jīng)堿化、萃取和濃縮后得到目標(biāo)化合物；所述目標(biāo)化合物為(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶；

所述第一溶劑為二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙醇、乙酸乙酯中的至少一種；

所述第二溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙腈、丙酮中的至少一種；

所述第三溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙腈、丙酮中的至少一種；

所述消旋體與所述第一溶劑的質(zhì)量體積比為1:10～50；

所述消旋體與所述第二溶劑的質(zhì)量體積比為1:10～50；

所述消旋體與所述第三溶劑的質(zhì)量體積比為1:10～50；

所述第一N-?；?氨基酸為N-乙?；?L-苯丙氨酸；

所述第二N-酰基-氨基酸為N-芐氧羰基-L-蛋氨酸。

2.如權(quán)利要求1所述的(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶的制備方法，其特征在于，所述消旋體與所述第一N-酰基-氨基酸的摩爾比為1:0.4～1.2；

和/或，所述消旋體與所述第二N-?；?氨基酸的摩爾比為1:0.4～1.2。

3.如權(quán)利要求1所述的(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶的制備方法，其特征在于，所述酸化試劑為檸檬酸、富馬酸、苯磺酸、鹽酸、硫酸、醋酸中的至少一種；

和/或，所述萃取溶劑為甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸異丙酯、甲基叔丁基醚、二甲基四氫呋喃中的至少一種；

和/或，所述堿化試劑為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的至少一種。

4.如權(quán)利要求1所述的(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶的制備方法，其特征在于，所述第一析晶溫度為0～50℃。

5.如權(quán)利要求1所述的(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶的制備方法，其特征在于，所述第二析晶溫度為0～50℃。

6.如權(quán)利要求1所述的(R)-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶氧基)甲基]吡啶的制備方法，其特征在于，所述第三析晶溫度為0～50℃。