[發明專利]一種替諾福韋二聚體的制備方法

在審

• 申請號: 201911366324.6
• 申請日: 2019-12-26
• 公開（公告）號: CN111171076A
• 公開（公告）日: 2020-05-19
• 發明（設計）人: 戴根來;王周紅;黃德武
• 申請（專利權）人: 合肥啟旸生物科技有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 合肥市長遠專利代理事務所(普通合伙) 34119
• 代理人: 劉勇

本發明公開了一種替諾福韋二聚體的制備方法，包括如下步驟：取(R)?9?(2?磷酸甲氧基丙基)?腺嘌呤于非質子性溶劑中，在催化劑和縮合劑作用下反應，然后濃縮得到粗品；取粗品加水溶解，過濾，調節濾液pH＝2?3，降溫至10?20℃，加反溶劑析晶，過濾，濾餅干燥得到替諾福韋二聚體。本發明制備工藝簡捷、周期短，制得的替諾福韋二聚體的純度高，標定含量高，可作為雜質標準品。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，尤其涉及一種替諾福韋二聚體的制備方法。

背景技術

替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽(Tenofovir Alafenamide Fumarate)，化學名為9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富馬酸鹽，是一種核苷酸逆轉錄酶抑制劑，用于治療伴有代償性肝病的慢性乙肝病毒(HBV)感染患者，其片劑于2016年11月首次在美國上市，商品名Vemlidy。

替諾福韋艾拉酚胺原料及其制劑在生產及貯藏過程中會產生替諾福韋二聚體雜質，其結構如式(I)所示。

該雜質產生途徑有以下兩條：一是替諾福韋艾拉酚胺合成過程中，由(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤原料聚合產生；二是替諾福韋艾拉酚胺降解產生。該雜質在專利WO2017221189及日本《醫薬品インタビューフォーム》(tenofoviralafenamide)中均有記載，但未公開制備方法。中國專利CN109081853雖公開了其合成方法，但其產品純度低于95％，進行結構鑒定和含量標定均較困難，不能符合本領域技術人員使用的標準品的要求。

發明內容

基于背景技術存在的技術問題，本發明提出了一種替諾福韋二聚體的制備方法，本發明制備工藝簡捷、周期短，制得的替諾福韋二聚體的純度高，標定含量高，可作為雜質標準品。

本發明提出了一種替諾福韋二聚體的制備方法，包括如下步驟：取(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤于非質子性溶劑中，在催化劑和縮合劑作用下反應，然后濃縮得到粗品；取粗品加水溶解，過濾，調節濾液pH＝2-3，降溫至10-20℃，加反溶劑析晶，過濾，濾餅干燥得到替諾福韋二聚體。

優選地，反溶劑為非質子性溶劑。

優選地，反溶劑包括1,4-二氧六環、四氫呋喃、乙腈、丙酮中的至少一種。

優選地，反溶劑為乙腈。

優選地，析晶1-2h。

優選地，干燥為減壓干燥。

優選地，干燥溫度為60-70℃，干燥時間為6-8h。

優選地，用鹽酸調節pH。

優選地，(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤與水的質量體積比為1g:6-20ml。

優選地，(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤與水的質量體積比為1g:8-12ml。

優選地，(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤與反溶劑的質量體積比為1g:6-20ml。

優選地，(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤與反溶劑的質量體積比為1g:8-12ml。

優選地，反應溫度為70-90℃，反應時間為2-3h。

優選地，非質子性溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮或吡啶。

優選地，非質子性溶劑為N-甲基吡咯烷酮或吡啶。

優選地，非質子性溶劑為吡啶。