[發(fā)明專利]一種替諾福韋二聚體的制備方法

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• 申請日: 2019-12-26
• 公開（公告）號: CN111171076A
• 公開（公告）日: 2020-05-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 戴根來;王周紅;黃德武
• 申請（專利權(quán)）人: 合肥啟旸生物科技有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 合肥市長遠(yuǎn)專利代理事務(wù)所(普通合伙) 34119
• 代理人: 劉勇

1.一種替諾福韋二聚體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

取(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤于非質(zhì)子性溶劑中，在催化劑和縮合劑作用下反應(yīng)，然后濃縮得到粗品；取粗品加水溶解，過濾，調(diào)節(jié)濾液pH＝2-3，降溫至10-20℃，加反溶劑析晶，過濾，濾餅干燥得到替諾福韋二聚體。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述替諾福韋二聚體的制備方法，其特征在于，反溶劑為非質(zhì)子性溶劑；優(yōu)選地，反溶劑包括1,4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙腈、丙酮中的至少一種；優(yōu)選地，反溶劑為乙腈。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述替諾福韋二聚體的制備方法，其特征在于，析晶1-2h；優(yōu)選地，干燥為減壓干燥；優(yōu)選地，干燥溫度為60-70℃，干燥時間為6-8h；優(yōu)選地，用鹽酸調(diào)節(jié)pH。

4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述替諾福韋二聚體的制備方法，其特征在于，(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤與水的質(zhì)量體積比為1g:6-20ml；優(yōu)選地，(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤與水的質(zhì)量體積比為1g:8-12ml。

5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述替諾福韋二聚體的制備方法，其特征在于，(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤與反溶劑的質(zhì)量體積比為1g:6-20ml；優(yōu)選地，(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤與反溶劑的質(zhì)量體積比為1g:8-12ml。

6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述替諾福韋二聚體的制備方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為70-90℃，反應(yīng)時間為2-3h。

7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項所述替諾福韋二聚體的制備方法，其特征在于，非質(zhì)子性溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮或吡啶；優(yōu)選地，非質(zhì)子性溶劑為N-甲基吡咯烷酮或吡啶；優(yōu)選地，非質(zhì)子性溶劑為吡啶。

8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項所述替諾福韋二聚體的制備方法，其特征在于，催化劑為N,N-二異丙基乙胺、二乙胺、三乙胺、1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯中的至少一種；優(yōu)選地，催化劑為N,N-二異丙基乙胺、三乙胺中的至少一種。

9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項所述替諾福韋二聚體的制備方法，其特征在于，縮合劑為碳二亞胺類縮合劑；優(yōu)選地，縮合劑包括：N,N-二環(huán)己基碳二亞胺、N,N-二異丙基碳二亞胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺中的至少一種；優(yōu)選地，縮合劑為N,N-二環(huán)己基碳二亞胺。

10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項所述替諾福韋二聚體的制備方法，其特征在于，(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤與非質(zhì)子性溶劑的質(zhì)量體積比為1g:6-20ml；優(yōu)選地，(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤與非質(zhì)子性溶劑的質(zhì)量體積比為1g:8-12ml；優(yōu)選地，(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤與催化劑的摩爾比為1:3-6；優(yōu)選地，(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤與催化劑的摩爾比為1:4-5；優(yōu)選地，(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤與縮合劑的摩爾比為1:1.0-1.5；優(yōu)選地，(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤與縮合劑的摩爾比為1:1.1-1.2。