[發(fā)明專利]一種制備列凈類降糖藥中間體的方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201911363040.1
• 申請(qǐng)日: 2019-12-26
• 公開（公告）號(hào): CN111040000A
• 公開（公告）日: 2020-04-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 任旭紅;張樂天
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 沈陽藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): C07H1/00
• 分類號(hào): C07H1/00;C07H15/04
• 代理公司: 沈陽飛揚(yáng)靈睿知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

1.一種制備列凈類降糖藥中間體的方法，其特征在于，

1)在共溶劑的存在下，原料芳基溴2與有機(jī)鋰試劑發(fā)生鹵素金屬交換得到芳基鋰試劑3，再與TMS保護(hù)的葡萄糖酸內(nèi)酯4發(fā)生親核加成反應(yīng)得到過渡態(tài)產(chǎn)物5；

2)5先脫去TMS保護(hù)基，再將半縮酮轉(zhuǎn)化為縮酮即得構(gòu)型單一的關(guān)鍵中間體1。

其中，Ar為

2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，

1)在共溶劑的存在下，原料化合物2芳基溴與有機(jī)鋰試劑發(fā)生鹵素金屬交換得到芳基鋰試劑3，再與TMS保護(hù)的葡萄糖酸內(nèi)酯4發(fā)生親核加成反應(yīng)得到過渡態(tài)產(chǎn)物5；

2)在甲醇中加入檸檬酸水溶液，升溫?cái)嚢璺磻?yīng)。

3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，

步驟1)中所述共溶劑包括六甲基磷酰三胺、五甲基二乙烯三胺、四甲基乙二胺、1,1,4,7,10,10-六甲基三亞乙基四胺、N,N-二甲基丙烯基脲、乙二醇二甲醚、12-冠醚-4中的一種或幾種。

4.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，

步驟1)中原料芳基溴2與共溶劑的摩爾比為1:1.1～1:2。

5.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，

步驟1)中所述共溶劑為五甲基二乙烯三胺。

6.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，

步驟1)中鹵素金屬交換反應(yīng)的溫度為-65～-85℃，優(yōu)選-75～-80℃。

7.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，

步驟1)中的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃。

8.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，

步驟2)中所述檸檬酸水溶液濃度為5％～25％。

9.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，

步驟2)中反應(yīng)溶劑為甲醇和甲苯。

10.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，

步驟2)所述甲醇量為反應(yīng)溶劑四氫呋喃和甲苯總體積的30％～40％。