[發明專利]一種制備列凈類降糖藥中間體的方法

在審

• 申請號: 201911363040.1
• 申請日: 2019-12-26
• 公開（公告）號: CN111040000A
• 公開（公告）日: 2020-04-21
• 發明（設計）人: 任旭紅;張樂天
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07H1/00
• 分類號: C07H1/00;C07H15/04
• 代理公司: 沈陽飛揚靈睿知識產權代理事務所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

本發明屬于藥物合成技術領域，涉及一種制備列凈類降糖藥關鍵中間體的新方法，具體涉及卡格列凈(Canagliflozin)、達格列凈(Dapagliflozin)和恩格列凈(Empagliflozin)的關鍵中間體(C?1、D?1和E?1)的制備方法。所述的方法包括：1)在共溶劑的存在下，原料芳基溴2與有機鋰試劑發生鹵素金屬交換得到芳基鋰試劑3，再與TMS保護的葡萄糖酸內酯4發生親核加成反應得到過渡態產物5；2)5先脫去TMS保護基，再將半縮酮轉化為縮酮即得構型單一的關鍵中間體1。本方法能夠立體選擇性的合成卡格列凈、達格列凈和恩格列凈的關鍵中間體(C?1、D?1和E?1)，反應收率較高(75％)，產物純度高(HPLC純度95％左右)，有利于下一步的還原制備終產物。

技術領域：

本發明屬于藥物合成技術領域，涉及一種制備列凈類降糖藥關鍵中間體的新方法，具體涉及卡格列凈(Canagliflozin)、達格列凈(Dapagliflozin)和恩格列凈(Empagliflozin)的關鍵中間體(C-1、D-1和E-1)的制備方法。

背景技術：

卡格列凈(Canagliflozin)，商品名:研發公司：田邊三菱制藥、第一三共、楊森?？ǜ窳袃粲?013年3月29日獲得了美國食品藥品管理局(FDA)的上市批準，于2013年11月15日獲得歐洲藥物管理局(EMA)的上市批準，于2014年7月4日獲得日本醫藥品醫療器械綜合機構(PMDA)的上市批準，于2017年9月29日獲得中國食品藥品監督管理局(CFDA)的上市批準。

達格列凈(Dapagliflozin)，商品名:研發公司：阿斯利康、百時美施貴寶。達格列凈于2012年11月12日獲得歐洲藥物管理局(EMA)的上市批準，于2014年1月8日獲得了美國食品藥品管理局(FDA)的上市批準，于2014年3月24日獲得日本醫藥品醫療器械綜合機構(PMDA)的上市批準，于2017年3月13日獲得中國食品藥品監督管理局(CFDA)的上市批準。

恩格列凈(Empagliflozin)，商品名:研發公司：勃林格殷格翰、禮來。恩格列凈于2014年5月22日獲得歐洲藥物管理局(EMA)的上市批準，于2014年8月1日獲得了美國食品藥品管理局(FDA)的上市批準，于2014年12月26日獲得日本醫藥品醫療器械綜合機構(PMDA)的上市批準，于2017年9月20日獲得中國食品藥品監督管理局(CFDA)的上市批準。

列凈類降糖藥是一種鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑。腎臟葡萄糖重吸收的90％是通過SGLT2蛋白完成的(SGLT1負責剩余的10％)。列凈類降糖藥減少了過濾的葡萄糖重吸收，降低腎糖閾，從而增加尿糖排出。此藥可輔助飲食控制及運動，來改善成人II型糖尿病的血糖控制。

制備列凈類降糖藥的關鍵在于C(sp²)-C(sp³)葡萄糖苷鍵的構建，下面，以卡格列凈為例介紹已有合成方法的優缺點：

目前，卡格列凈C(sp²)-C(sp³)葡萄糖苷鍵的合成國內外有眾多文獻報道，多數采用有機鋰試劑。首先制備芳基鋰，然后于-78℃加入羥基被保護的葡萄糖酸內酯，發生親核加成反應構建糖苷鍵。所得化合物脫去糖基部分的保護基即可轉化為縮酮關鍵中間體C-1，此關鍵中間體可通過打漿分離純化。最后，縮酮化合物C-1經過還原劑(例如：Et₃SiH/BF₃·Et₂O)還原即可得到終產物卡格列凈。

關于卡格列凈構建C(sp²)-C(sp³)葡萄糖苷鍵，專利WO2005012326A1、WO2017071813A1和文獻J.Med.Chem.2010,53,6355–6360.與Org.Process Res.Dev.2018,22,27-39.中報道的合成路線如下：