[發(fā)明專利]順鉑配合物以及順鉑配合物脂質(zhì)體的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201911357273.0
• 申請日: 2019-12-25
• 公開（公告）號: CN113018311A
• 公開（公告）日: 2021-06-25
• 發(fā)明（設計）人: 楊麗;宋娟;張易;楊闊;曾群;周浩;張宇;羅巖;高玥媛;劉曉慶;姚立龍;李薇
• 申請（專利權(quán)）人: 沈陽藥科大學;北京斯諾爾生物技術(shù)有限責任公司;沈陽藥大雷允上藥業(yè)有限責任公司
• 主分類號: A61K33/243
• 分類號: A61K33/243;A61K47/69;A61K47/61;A61P35/00
• 代理公司: 北京清亦華知識產(chǎn)權(quán)代理事務所(普通合伙) 11201
• 代理人: 張立

本發(fā)明提出了一種順鉑配合物的制備方法。該方法包括：使式(I)所示化合物的羧基端發(fā)生成鹽反應；將成鹽反應產(chǎn)物與順鉑進行配合反應，以便獲得所述順鉑配合物。兩親化合物式(I)所示化合物的羧基端成鹽，可顯著提高順鉑與兩親化合物的結(jié)合率。

技術(shù)領域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥工程領域，具體地，本發(fā)明涉及順鉑配合物以及順鉑配合物脂質(zhì)體的 制備方法。

背景技術(shù)

化療是治療腫瘤的重要手段，鉑類藥物在腫瘤的治療方面以其顯著的療效，被廣泛應 用于臨床，現(xiàn)有臨床化療聯(lián)合用藥方案中，70％-80％以鉑類藥物如順鉑為主藥或有其參與 配伍，其已成為多種腫瘤聯(lián)合用藥方案中的重要組成部分，然而該藥物由于水溶性低，使 腫瘤細胞產(chǎn)生獲得性耐藥性和嚴重的腎毒性、惡心、神經(jīng)毒性及腸道毒性。基于此不足， 后續(xù)開發(fā)上市的系列新型鉑類配合物如卡鉑、奧沙利鉑等在不同方面改善了順鉑的毒性， 但同時在療效、抗癌譜等方面有所下降。因此，如何在保持或提高療效的同時，降低鉑類 藥物的毒性及耐藥性已成為該類藥物開發(fā)亟需解決的重大科學問題。

現(xiàn)有研究表明鉑類藥物的療效及毒副作用與其在細胞內(nèi)的水合速率密切相關，水合速 度快，抗腫瘤效果強，但毒副作用也越大，水合速率小，毒性減小，但活性也下降。微粒載體制劑如脂質(zhì)體可提高藥物在腫瘤靶部位的有效聚集，降低非病灶部位的藥物濃度。微粒載體制劑如脂質(zhì)體不僅可以提高療效，還可以降低其全身的毒副作用。同時這些納米制劑能夠攜帶藥物通過胞吞作用進入細胞，避免蛋白對藥物的外排，增加藥物在細胞內(nèi)的積累，從而減少或逆轉(zhuǎn)耐藥性。

現(xiàn)有技術(shù)公開了多種載體擔載藥物的方式以開發(fā)鉑類制劑的方法，但鉑類抗腫瘤藥物 在制備脂質(zhì)體方面仍面臨很大的考驗。

發(fā)明內(nèi)容

本申請是基于發(fā)明人對以下事實和問題的發(fā)現(xiàn)和認識作出的：

CN106995465A專利中公開了一種先將順鉑與兩親性化合物結(jié)合形成鉑類配合物，然 后再制備成脂質(zhì)體的一種制劑的方法。但研究發(fā)現(xiàn)這種方法得到的鉑類配合物的時間較長， 且結(jié)合率不高，這將導致形成脂質(zhì)體以后，脂質(zhì)體內(nèi)的配合物結(jié)合程度較低，而其他游離 的順鉑較多，從而實現(xiàn)順鉑減毒增效的作用效果較差，形成脂質(zhì)體后穩(wěn)定性較差，因此還 需要對其制備方法進行必要的調(diào)整，以提高鉑類配合物的結(jié)合率。

在本發(fā)明的第一方面，本發(fā)明提出了一種順鉑配合物的制備方法。根據(jù)本發(fā)明的實施 例，所述方法包括：使式(I)所示化合物的羧基端發(fā)生成鹽反應；將成鹽反應產(chǎn)物與順鉑 進行配合反應，以便獲得所述順鉑配合物；

其中，R₁選自-C_bH_2b-、-C_bH_2b-2-、-Ar-C_bH_2b-、-Ar-C_bH_2b-2-、-Ar-O-CbH2b-、-Ar-O-C_bH_2b-2- 或除去2個羧基的透明質(zhì)酸，b＝0～22的整數(shù)；如b可以為0,1,2,3,4,5,6,7, 8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21或22。

R₂選自-H、-C_cH_2c+1、-C_cH_2c-1、-Ar-C_cH_2c+1、-Ar-C_cH_2c-1、-Ar-O-C_cH_2c+1、-Ar-O-C_cH_2c-1或除去1個氨基的殼聚糖，c＝0～22的整數(shù)；如c可以為0,1,2,3,4,5,6,7, 8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21或22。

其中，任意C上連接的H可以被取代基所取代；