[發明專利]一種抗球蟲獸藥沙咪珠利的制備方法

有效

• 申請號: 201911357077.3
• 申請日: 2019-12-25
• 公開（公告）號: CN111018801B
• 公開（公告）日: 2022-01-07
• 發明（設計）人: 王興國;劉聰;喬建超;安昌盛
• 申請（專利權）人: 山東國邦藥業有限公司;國邦醫藥化工集團有限公司
• 主分類號: C07D253/075
• 分類號: C07D253/075
• 代理公司: 威海恒譽潤達專利代理事務所(普通合伙) 37260
• 代理人: 呂志彬

本發明涉及一種抗球蟲獸藥沙咪珠利的制備方法，解決了現有技術存在沙咪珠利生產方法中，要經過十步反應，反應步驟繁瑣，原材料難得且價高、投入大產率低、且產品品質不佳，色澤差，不適合工業化生產的技術問題。本發明提供一種抗球蟲獸藥沙咪珠利的制備方法，包括以下步驟：步驟1縮合反應：在有機溶劑I中，堿性縛酸劑條件下，以2?氯?5?硝基甲苯、對乙酰氨基酚為原料，發生縮合反應，分離，得到縮合產物；步驟2還原反應；步驟3重氮偶合反應；步驟4環合反應；步驟5水解反應；步驟6脫羧反應，得到產品沙咪珠利(結構六)。本發明廣泛應用于獸藥合成技術領域。

技術領域

本發明涉及獸藥合成技術領域，具體涉及一種抗球蟲獸藥沙咪珠利的制備方法。

背景技術

沙咪珠利為一高效低毒的廣譜抗球蟲藥。臨床可用于禽類球蟲的防治。現有抗球蟲藥物如妥曲珠利、地克珠利等普遍具有耐藥性，沙咪珠利是妥曲珠利、地克珠利等抗球蟲藥物良好的替代品，在禽類球蟲的防治上更加有效。

沙咪珠利是由中國農業科學院上海獸醫研究所自主研發的一種新三嗪類抗球蟲藥(申請號：201310552795.2)，與地克珠利、妥曲珠利無交叉耐藥性，且與妥曲珠利克珠利相比，其抗球蟲效果更為明顯，無卵囊和病變。沙咪珠利是在前期對三嗪類藥物系統研究基礎上開發的全新結構抗球蟲化合物，臨床前的安全性、有效性研究顯示其具有良好的成藥性基礎，參照抗球蟲藥物臨床藥效試驗的指南和相關成熟的動物模型，進行了多批次的劑量篩選試驗。飼料中沙咪珠利添加劑量5-15mg/kg顯示均良好的抗雞球蟲活性，添加劑量大于9mg/kg時，各組全部達到了高效抗球蟲藥物的水平，可以反應新化合物沙咪珠利的抗球蟲活性和劑量效應關系。沙咪珠利對常見雞球蟲的敏感性試驗結果可見，沙咪珠利具有預防這些常見致病蟲株引發的球蟲病的療效，對預防雞柔嫩、毒害和堆型艾美耳球蟲引起的球蟲病的平均抗球蟲指數均值分別為197、188、194和190，均達高效水平。由于臨床的雞球蟲病一般多為不同蟲株的混合感染引起，因此，廣譜的抗球蟲特性對于新型抗球蟲藥物開發具有重要的意義，由此推測，沙咪珠利具有較好的開發應用前景。

但是現有技術沙咪珠利的合成方法，其產率低，且整個反應成本大，另外其反應初始反應產物需要多步反應才可以制得，經實際計算相當于使用常規試劑生產需要經過將近10多步反應才能合成沙咪珠利，投入大、產率低，也顯著增加制備成本，以及相對應多步后處理工序復雜且生產大量環境污染物。另外，現有使用最多的沙咪珠利的制備方法，要經過兩步水解、兩步還原、中和、重氮偶合、環合、脫羧、縮合、酰化十步反應，且產品品質不佳，色澤呈現紅棕色，總體收率只有32％，而且原材料難得且價高，不適合工業化生產，極大的限制其藥物本身的應用前景。

發明內容

本發明的目的就是為了克服上述現有技術的不足，提供一種以2-氯-5-硝基甲苯、對乙酰氨基酚為起始原料，經縮合、還原、重氮偶合、環合、水解、脫羧反應得沙咪珠利，顯著縮短了整體反應步驟，顯著節約其生產成本和提高了經濟效益、降低三廢總量；原料廉價易得，反應條件溫和，顯著縮短了整體反應步驟，原子利用率高、三廢少、操作簡便，成本低，適合工業生產，符合當今追求的環保節能理念，與現有技術相比，總收率顯著提高，具有顯著進步的抗球蟲獸藥沙咪珠利的制備方法。

本發明解決技術問題所采用的技術方案是：本發明提供一種抗球蟲獸藥沙咪珠利的制備方法，包括以下步驟：

步驟1縮合反應：在有機溶劑I中，堿性縛酸劑條件下，以2-氯-5-硝基甲苯、對乙酰氨基酚為原料，發生縮合反應，分離，得到縮合產物(結構一)；

步驟2還原反應：在有機溶劑II中，將步驟1中制備的縮合產物在甲醇中，催化加氫反應、分離，得到還原產物(結構二)；

步驟3重氮偶合反應：步驟2制得的還原產物，在羧酸類質子性溶劑中，加入二乙氧羰基丙二酰胺(EPC)、亞硝酸鈉，進行重氮偶合反應，得到重氮偶合物(結構三)；

步驟4環合反應：步驟3制得的重氮偶合物無需分離，直接加入醋酸鈉，進行環合反應，得到環合產物(結構四)；