[發明專利]一種抗球蟲獸藥沙咪珠利的制備方法

有效

• 申請號: 201911357077.3
• 申請日: 2019-12-25
• 公開（公告）號: CN111018801B
• 公開（公告）日: 2022-01-07
• 發明（設計）人: 王興國;劉聰;喬建超;安昌盛
• 申請（專利權）人: 山東國邦藥業有限公司;國邦醫藥化工集團有限公司
• 主分類號: C07D253/075
• 分類號: C07D253/075
• 代理公司: 威海恒譽潤達專利代理事務所(普通合伙) 37260
• 代理人: 呂志彬

1.一種抗球蟲獸藥沙咪珠利的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

步驟1縮合反應：在有機溶劑I中，堿性縛酸劑條件下，以2-氯-5-硝基甲苯、對乙酰氨基酚為原料，發生縮合反應，分離，得到縮合產物(結構一)，

步驟2還原反應：在有機溶劑II中，將步驟1中制備的縮合產物在甲醇中，催化加氫反應、分離，得到還原產物(結構二)，

步驟3重氮偶合反應：步驟2制得的還原產物，在羧酸類質子性溶劑中，加入二乙氧羰基丙二酰胺(EPC)、亞硝酸鈉，進行重氮偶合反應，保溫反應至反應完全后，得到重氮偶合物(結構三)，

步驟4環合反應：步驟3制得的重氮偶合物無需分離，直接加入醋酸鈉，進行環合反應，得到環合產物(結構四)，

步驟5水解反應：加入鹽酸，進行水解反應，分離、得到水解產物(結構五)，所述水解反應中還原產物與鹽酸的摩爾比為1:0.2-1.1；

步驟6脫羧反應：步驟5制得的水解產物中，加入巰基乙酸，進行脫羧反應、分離，得到產品沙咪珠利(結構六)

2.根據權利要求1所述的一種抗球蟲獸藥沙咪珠利的制備方法，其特征在于，步驟1縮合反應中，所述縮合反應溫度為130-150℃，所述堿性縛酸劑為無機堿或者有機堿；所述堿性縛酸劑為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀其中任何一種。

3.根據權利要求2所述的一種抗球蟲獸藥沙咪珠利的制備方法，其特征在于，步驟1縮合反應中，所述對乙酰氨基酚和2-氯-5-硝基甲苯投料的摩爾比為1:1.05-1.1；所述對乙酰氨基酚和堿性縛酸劑投料的摩爾比為1:1.1-1.5。

4.根據權利要求1所述的一種抗球蟲獸藥沙咪珠利的制備方法，其特征在于，步驟2還原反應中，所述催化加氫反應條件：壓力區間范圍為0.5-2.1MPa，還原反應溫度為50-110℃；所述催化加氫反應的催化劑為雷尼鎳，所述步驟1中縮合產物與雷尼鎳的質量比為1:0.04-0.2。

5.根據權利要求1所述的一種抗球蟲獸藥沙咪珠利的制備方法，其特征在于，步驟1縮合反應中，所述有機溶劑I為DMF、DMSO、DMAC其中任何一種；步驟2還原反應中，有機溶劑II為甲苯、苯、甲醇、乙醇其中任何一種。

6.根據權利要求1所述的一種抗球蟲獸藥沙咪珠利的制備方法，其特征在于，步驟3重氮偶合反應中，所述重氮偶合反應溫度為0-30℃；步驟2制得的還原產物和二乙氧羰基丙二酰胺(EPC)摩爾配比為1:1.3-1.6，所述步驟2制得的還原產物和亞硝酸鈉摩爾比為1:1.05-1.1。

7.根據權利要求1所述的一種抗球蟲獸藥沙咪珠利的制備方法，其特征在于，步驟3重氮偶合反應中，所述羧酸類質子性溶劑為甲酸、乙酸、丙酸、丁酸其中任何一種。

8.根據權利要求1所述的一種抗球蟲獸藥沙咪珠利的制備方法，其特征在于，步驟4環合反應中，所述環合反應溫度為50-65℃；所述環合反應中還原產物和醋酸鈉的摩爾比為1:0.1-0.5。

9.根據權利要求1所述的一種抗球蟲獸藥沙咪珠利的制備方法，其特征在于，步驟5水解反應中，所述水解反應溫度為60-90℃；所述水解反應中還原產物與鹽酸的摩爾比為1:0.2-1.1。

10.根據權利要求1所述的一種抗球蟲獸藥沙咪珠利的制備方法，其特征在于，步驟6脫羧反應中，脫羧反應溫度為45-75℃；所述步驟5制得的水解產物和巰基乙酸的質量比為1:1-2。