[發明專利]恩替卡韋中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201911355663.4
• 申請日: 2019-12-25
• 公開（公告）號: CN113024490A
• 公開（公告）日: 2021-06-25
• 發明（設計）人: 徐安佗;王圣奔;鄧陽生
• 申請（專利權）人: 南通諾泰生物醫藥技術有限公司;山東伊立特生物醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D303/48
• 分類號: C07D303/48;C07C41/09;C07C43/205
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種恩替卡韋中間體的制備方法，具體涉及制備(1S?(1α，2α,3β,5α)?2?((苯甲氧基)甲基)?6?氧雜二環[3.1.0]己?3?醇和氧雜二環化合物(NT02)的制備方法，本發明提供了一種全新的制備路線和反應工藝條件，操作安全性高，方法簡單，產品收率顯著提供，非常適合工業化生產應用。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種恩替卡韋中間體的制備方法。

背景技術

恩替卡韋，結構式如下式I，化學名稱為2-氨基-1，9-二氫-9-[(1S,3R,4S)-4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環戊基]-6H-嘌呤-6-酮，2005年3月首次由原研公司百時美施貴寶獲得FDA批準上市，用于慢性乙肝的治療，2006年在中國上市。目前，其是治療乙肝最重要的藥物之一。

恩替卡韋結構中含有一個五元碳環和一個堿基鳥嘌呤，五元環含有三個手性中心和一個環外雙鍵，化學結構比較復雜，合成過程中容易產生手性異構體。

原研路線以(1S-反式)-2-((苯甲氧基)甲基)-3-環戊烯-1醇為起始物料進行不對稱合成，該路線多次用到氫化鈉、氫化鋰等危險試劑，而Dess-Martin試劑、Nysted試劑等非常昂貴，合成工藝中涉及較多的無水操作反應，對設備要求高，不利于工業化生產，合成路線如下所示：

中間體NT02是制備恩替卡韋的一個關鍵中間，原研上述方法中，以(1S-反式)-2-((苯甲氧基)甲基)-3-環戊烯-1醇為起始物料，在叔丁基過氧化氫和VO(acac)₂條件下氧化制備(1S-(1α，2α,3β,5α)-2-((苯甲氧基)甲基)-6-氧雜二環[3.1.0]己-3-醇的收率僅為84％，再以此為原料在氫化鈉和三氯化硼條件下反應制備化合物NT02的收率僅75％，兩步反應總收率為63％。并且，需要用到氫化鈉作為堿，反應過程中產生氫氣，容易爆炸，存在較大的安全隱患；反應中需要用叔丁基過氧化氫作為氧源，生產成本較高。

因此，本領域仍需要對該反應進行優化，期望得到更適合工業化生產的化合物NT02的制備方法。

發明內容

本發明提供了一種制備化合物NT02的新工藝，以及制備化合物NT01B的新工藝。

首先，本發明提供了一種化合物NT02的制備方法，包括以下步驟：

(1)以叔丁醇鈉為堿，使化合物NT01A與BnBr反應，制備化合物NT01B，

(2)以過氧化氫作為氧源，使化合物NT01B通過環氧化反應，制備化合物NT02：

上述方法中，優選的，步驟(2)所述氧源為20％～40％的過氧化氫；

進一步的優選，步驟(2)反應需要使用磷鎢雜多酸鹽催化劑，其中磷鎢雜多酸鹽催化劑結構為：

更優選的，化合物NT01B與磷鎢雜多酸鹽催化劑的摩爾投料比為1:0.005～0.05，最優選，1:0.01～0.02。

上述方法中，優選，步驟(1)化合物NT01A與叔丁醇鈉的摩爾投料比為1:1～1.5，更優選1:1.1～1.2。

在本發明的另一個優選實施方式中，提供了如下一種化合物NT02的制備方法，包括以下步驟：

(1)向反應瓶中加入化合物NT01A的無水THF溶液，氮氣保護下，加入叔丁醇鈉，室溫攪拌，然后將反應也降溫至-5～5℃后，加入溴化芐，攪拌，然后室溫反應至結束，純化，得到化合物NT01B；