[發明專利]一種奧司他韋的制備方法及其中間體

在審

• 申請號: 201911353220.1
• 申請日: 2019-12-25
• 公開（公告）號: CN113024396A
• 公開（公告）日: 2021-06-25
• 發明（設計）人: 樊海生;占軼鵬;尹凱;季翔;劉博洋;郭效文;黃魯寧;陶安平;安建國;顧虹
• 申請（專利權）人: 上海奧博生物醫藥技術有限公司;浙江華海藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C231/02;C07C233/52;C07C227/04;C07C229/48;C07D203/26
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本發明涉及一種奧司他韋(式Ⅰ化合物)的制備方法及其中間體，所述方法通過下面的路線制備，該方法操作便捷安全，收率較高，對環境污染小，適宜工業生產，有很好的經濟效應。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種奧司他韋的合成方法及其中間體。

技術背景

磷酸奧司他韋是由瑞士羅氏(Roche)制藥公司研發的一款高效的、高選擇性的流感病毒神經氨酸酶抑制劑藥物，于1999年被美國FDA批準上市，2004年7月在我國上市，商品名為達菲，很快成了世界衛生組織和我國防控禽流感的治療用藥和國家戰略儲備藥物。臨床上主要用于預防和治療甲型、乙型流感等由神經氨酸酶引起的疾病。到目前為止，奧司他韋(或者奧司他韋磷酸鹽，也稱達菲)是公認的抗禽流感最為有效的藥物，因此，它的合成非常重要。

奧司他韋的分子式為C16H28N2O4，化學名為：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺-5-胺基-3-(1-丙氧乙酯)-1-環己烯-1-羧酸乙酯，結構式如下所示：

目前報道奧司他韋合成路線的文獻非常多，但大多數路線由于使用較為昂貴的試劑或工藝不易放大，沒有進行工業化生產。

根據市場原料供應情況，工業化生產主流路線是從草莽酸合成制備奧司他韋關鍵中間體(式Ⅵ化合物)，再由式Ⅵ化合物進行多步驟反應制備得到奧司他韋。

由式Ⅵ化合物進行多步驟反應制備得到奧司他韋，報道的主要合成路線如下：

路線一、1998年，J.Org.Chem.1998,63,4545-4550公開由美國Gilead公司和瑞士Roche公司聯合研發，該合成方法包括式Ⅵ化合物經疊氮開環、氨基乙酰化和疊氮還原得到奧司他韋。其合成路線如下：

該方法從式IV化合物為起始物料，得到磷酸奧司他韋，需要經過5步化學反應，總收率為26％。該方法的缺點是使用劇毒易爆的化學品疊氮化鈉，生產上存在著安全隱患，并且收率較低。

路線二、專利CN100545145C公開由瑞士Roche公司改進得合成路線，該合成路線包括式Ⅵ化合物經叔丁胺開環環氧化合物、雙烯丙基胺開環氮丙啶化合物、脫叔丁基和烯丙基保護得到奧司他韋，其合成路線如下：

該方法從式IV化合物為起始物料，得到磷酸奧司他韋，需要經過6步化學反應，總收率為60％，收率大大提高的提高了，但該路線需要經歷兩步脫保護反應，且在脫叔丁基時使用了腐蝕性很強三氟乙酸，容易對反應釜造成腐蝕；并且在脫烯丙基時使用了催化劑醋酸鈀，該催化劑不能直接回收循環再利用，生產成本較高。

路線三、專利CN103304437B是由廣州同雋醫藥科技有限公司申請，該專利公開了一種奧司他韋的合成方法，該方法包括式Ⅵ化合物經三氟化硼/乙腈開環環氧化合物、鈉氫合環氮丙啶、叔丁胺開環乙酰氮丙啶化合物和脫叔丁基保護得到奧司他韋，其合成路線如下：

該方法從式IV化合物為起始物料，得到磷酸奧司他韋，需要經過5步化學反應，總收率為62％。該方法的缺點是在合環氮丙啶步驟中使用鈉氫，一方面工業化生產大量使用鈉氫存在安全隱患，另一方面反應條件苛刻且難以控制，易產生較大且難以純化去除的副產物，影響奧司他韋成品質量。

而目前流感在全球范圍內均時有爆發，對能有效應對流感藥物-奧司他韋的需求量有增無減，因此開發一種更安全、高效、經濟的奧司他韋制備方法迫在眉睫。

發明內容

本發明旨在提供了一種新的奧司他韋制備方法及其中間體，該方法工藝簡潔，安全高效、經濟環保等優點，適于工業化放大。