[發(fā)明專利]一種稠合三環(huán)衍生物制備方法及中間體有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201911352523.1 | 申請日： | 2019-12-25 |
| 公開（公告）號： | CN111517932B | 公開（公告）日： | 2023-03-24 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 李瑤;石宗軍;李升;徐波;史少輝;江潔瀅;陳雷;王文晶;張國彪;張晨;嚴(yán)龐科;鄭偉 | 申請（專利權(quán)）人： | 四川海思科制藥有限公司 |
| 主分類號： | C07C45/65 | 分類號： | C07C45/65;C07C49/453;C07D317/72;C07C45/59;C07C49/433 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 611130 四川省成都*** | 國省代碼： | 四川;51 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 稠合三環(huán) 衍生物 制備 方法 中間體 | ||
本發(fā)明提供了一種稠合三環(huán)衍生物的制備方法以及中間體。所述稠合三環(huán)衍生物具有式(Ⅰ)所示的結(jié)構(gòu)。所述制備方法原料易得、步驟簡單，適宜大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的說，本發(fā)明涉及一種稠合三環(huán)衍生物的制備方法及中間體。
背景技術(shù)
電壓門控鈣通道由α1亞單位和輔助蛋白α2δ、β、γ亞基共同構(gòu)成。α2δ蛋白可以調(diào)節(jié)鈣通道的密度及鈣通道電壓依賴性動力學(xué)(Felix et al(199 7)J.Neuroscience 17:6884-6891；Klugbauer et al(1999)J.Neuroscience 19:684-691；Hobom et al(2000)Eur.J.Neuroscience 12:1217-1226；and Qin et al(2002)Mol.Pharmacol.62:485-496)。已經(jīng)證實，對電壓依賴性鈣通道亞基α2δ表現(xiàn)出高親合力結(jié)合的化合物可有效治療疼痛，例如普瑞巴林和加巴噴丁。在哺乳動物中，α2δ蛋白有4個亞型，每個亞型均由不同的基因編碼。α2δ亞型1和亞型2與普瑞巴林表現(xiàn)出高親和力，而α2δ亞型3和亞型4無顯著的藥物結(jié)合力。
然而，對于加巴噴丁，其較大程度改善糖尿病周圍神經(jīng)病變患者病痛的比例約為60％(Acta Neurol.Scand.101:359-371,2000)，對于普瑞巴林，雖然其耐受性優(yōu)于加巴噴丁，但其安全性更低，且有濫用或者使患者產(chǎn)生依賴的可能(Am J Health SystPharm.2007；64(14):1475-1482)。
開發(fā)新的對電壓依賴性鈣通道亞基α2δ表現(xiàn)出高親合力結(jié)合的化合物仍然有很大的需求。
PCT/CN2017/101364專利申請公開了一種稠合三環(huán)γ-氨基酸衍生物及其制備方法和在醫(yī)藥上的應(yīng)用，它們具有良好的生物活性，同時也公開了制備該衍生物的中間體式(I)化合物及其制備方法，
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供用于制備稠合三環(huán)衍生物的方法。
本發(fā)明的另一目的在于提供用于制備稠合三環(huán)衍生物的中間體的方法。
本發(fā)明涉及一種式(I)所述化合物及其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽的制備方法，其特征在于通過式(2-6)化合物為原料制備得到，
X選自Br、Cl、I。
本發(fā)明的一些具體實施方案，一種式(I)所述化合物及其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽的制備方法，其中以式(2-6)化合物為原料，在堿性條件下反應(yīng)制備式(I)化合物。
本發(fā)明的一些具體實施方案，一種式(I)所述化合物及其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽的制備方法，其中以式(2-6)化合物為原料，在堿性條件下反應(yīng)制備式(I)化合物；反應(yīng)使用的堿選自有機(jī)堿或無機(jī)堿；優(yōu)選KOH、NaOH、LiOH、叔丁醇鉀、四氫吡咯、DBU、四甲基胍、雙三甲基硅基氨基鈉、雙三甲基硅基氨基鈉。
本發(fā)明的一些具體實施方案，一種式(I)所述化合物及其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽的制備方法，其中以式(2-6)化合物為原料，在堿性條件下反應(yīng)制備式(I)化合物；反應(yīng)使用的溶劑選自DMF、DMA、DMSO、THF、甲苯、二氧六環(huán)中的任一種或任幾種任意比例的混合物。
本發(fā)明的一些具體實施方案，一種式(I)所述化合物及其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽的制備方法，其中以式(2-6)化合物為原料，在堿性條件下反應(yīng)制備式(I)化合物；反應(yīng)溫度選自0℃至回流，優(yōu)選0-30℃。
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