[發(fā)明專(zhuān)利]一種利用微流體反應(yīng)裝置制備索非布韋中間體的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201911352464.8
• 申請(qǐng)日: 2019-12-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN110964057B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-05-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫伯旺;印玉潔;張雨晨;程凱武;王森林;周鈺明;王明亮
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 東南大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07F9/24
• 分類(lèi)號(hào): C07F9/24
• 代理公司: 南京經(jīng)緯專(zhuān)利商標(biāo)代理有限公司 32200
• 代理人: 黃欣

本發(fā)明公開(kāi)了一種利用微流體反應(yīng)裝置制備索非布韋中間體的方法。該方法先將二氯磷酸苯酯與五氟苯酚泵入第一微通道反應(yīng)器進(jìn)行第一步酰化反應(yīng)，第一步產(chǎn)物再與L?丙氨酸異丙鹽酸鹽泵入第二微通道反應(yīng)器，進(jìn)行第二步取代反應(yīng)制備消旋的索非布韋中間體混合物，產(chǎn)物直接進(jìn)入微流萃取裝置，最后經(jīng)重結(jié)晶得到單一構(gòu)型的目標(biāo)化合物。與現(xiàn)有工藝相比，本發(fā)明公開(kāi)的方法能實(shí)現(xiàn)高效反應(yīng)、分離的一體化，操作簡(jiǎn)單，避免了收集產(chǎn)物再進(jìn)行萃取的間歇操作帶來(lái)的問(wèn)題，反應(yīng)步驟少，最后產(chǎn)品的產(chǎn)率高、能耗少、可實(shí)現(xiàn)連續(xù)性大規(guī)模生產(chǎn)操作。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種利用微流體反應(yīng)與萃取耦合裝置制備索非布韋中間體的方法。

背景技術(shù)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)，當(dāng)前約有1.9億人感染丙型肝炎，全球感染率約為3％。目前市場(chǎng)上抗丙肝藥物主要分為以下幾類(lèi):干擾素、NS5B RNA聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑以及NS3/4蛋白酶抑制劑。

索非布韋化學(xué)名為(S)-異丙基2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-(苯氧基)磷基胺基)丙酸酯,是由美國(guó)制藥企業(yè)Pharmasset研制，美國(guó)Gilead公司開(kāi)發(fā)上市的抗丙肝病毒藥物，屬于NS5B聚合酶核苷類(lèi)前藥，能夠有效作用于丙型肝炎病毒(hepatitis C virus HCV)的所有基因型，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸異丙酯是索非布韋合成過(guò)程中的關(guān)鍵中間體，目前報(bào)道的合成方法主要有以下四種：

(1)國(guó)際專(zhuān)利WO2010135569中報(bào)道了路線一：二氯磷酸五氟苯酯為起始原料，在-78℃下，首先與苯酚拼接成相應(yīng)的產(chǎn)物，隨后在0℃下，加入L-丙氨酸異丙鹽酸鹽，生成外消旋的(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基丙氨酸異丙酯，非對(duì)映異構(gòu)體比例為1：1。整個(gè)路線需要在-78℃下進(jìn)行，反應(yīng)條件極為苛刻。

(2)專(zhuān)利CN106432328B中報(bào)道了路線二：N-二氯磷酸-L-丙氨酸異丙為起始原料，與苯酚、五氟苯酚在0℃下拼接制得消旋的混合物，經(jīng)重結(jié)晶得目標(biāo)化合物。整個(gè)路線反應(yīng)條件較為溫和，但路線較長(zhǎng)，同時(shí)反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，伴隨較多副反應(yīng)。

(3)WO201123645，WO2012142085等國(guó)際專(zhuān)利中報(bào)道了路線三：二氯磷酸苯酯為起始原料，先與L-丙氨酸異丙鹽酸鹽進(jìn)行取代反應(yīng)生成相應(yīng)的產(chǎn)物，隨后在0℃下，加入五氟苯酚進(jìn)行酰化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)重結(jié)晶得目標(biāo)化合物N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸異丙酯。該條路線，第一步取代反應(yīng)溫度仍然較為苛刻，且會(huì)產(chǎn)生二取代副產(chǎn)物，收率較低。

(4)專(zhuān)利CN104761582公開(kāi)了路線四：仍以二氯磷酸苯酯為起始原料，與上述路線不同，二氯磷酸苯酯首先在加熱回流的條件下與五氟苯酚對(duì)接，隨后與L-丙氨酸異丙鹽酸鹽在室溫下進(jìn)行取代反應(yīng)，經(jīng)重結(jié)晶得目標(biāo)化合物。

綜上所述，已報(bào)道的路線主要包括取代、酰化兩步反應(yīng)，存在起始原料和反應(yīng)順序的不同。整個(gè)中間體合成步驟中涉及的取代反應(yīng)放熱劇烈、反應(yīng)迅速，需要及時(shí)進(jìn)行移熱。現(xiàn)有的生產(chǎn)工藝均局限于傳統(tǒng)的釜式反應(yīng)且采用超低溫制冷設(shè)備避免溫度的急劇上升，但是這種方式導(dǎo)致反應(yīng)混合液在反應(yīng)釜中的停留時(shí)間延長(zhǎng)，從而形成了大量的副產(chǎn)物，影響產(chǎn)品純度。除此之外，仍存在反應(yīng)條件嚴(yán)苛，設(shè)備要求高，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)、物料消耗較大，以及收率低，副產(chǎn)物多等問(wèn)題，而微通道反應(yīng)工藝就能很好的解決這些問(wèn)題。