[發明專利]一種制備拉羅替尼中間體的清潔工藝

在審

• 申請號: 201911348583.6
• 申請日: 2019-12-24
• 公開（公告）號: CN111087398A
• 公開（公告）日: 2020-05-01
• 發明（設計）人: 袁相富
• 申請（專利權）人: 上海萬巷制藥有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 北京維正專利代理有限公司 11508
• 代理人: 謝緒寧;薛赟

本發明公開了一種制備拉羅替尼中間體的清潔工藝，屬于有機合成領域，其技術要點包括步驟一，在非質子有機溶劑中，采用非磷試劑和N,N?二甲基甲酰胺制備Vilsmeier試劑；步驟二，向步驟一制備的Vilsmeier試劑中加入5?羥基?6?硝基吡咯[1,5?a]嘧啶進行氯化反應；步驟三，氯化反應結束后，向反應體系加水，產品析出過濾洗滌干燥；步驟四，濾液分層，有機層回收后再利用。本發明不僅得到的拉羅替尼中間體的產率較高，而且還能針對原工藝杜絕了磷廢液的排放，保護了環境。

技術領域

本發明屬于有機合成領域，更具體地說，它涉及一種制備拉羅替尼中間體的清潔工藝。

背景技術

larotrectinib(中文名拉羅替尼)是一種強效、口服、選擇性原肌球蛋白受體激酶(TRK)抑制劑，當癌細胞中的TRK基因與其他基因之一融合時出現的遺傳異常的產物。larotrectinib由Array BioPharma公司開發，由Loxo Oncology進行臨床研究。2017年6月4日，一年一度的美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上公布了larotrectinib的臨床試驗結果，試驗結果顯示：在17種不同類型晚期腫瘤患者(包括兒童和成年人)的臨床試驗中，使用larotrectinib治療后76％的患者達到緩解，并且larotrectinib的緩解較持久，在開始治療后79％的患者緩解可持續12個月。目前，larotrectinib有望成為第一個通過“籃子”臨床試驗(basket trial)獲批的靶向藥物。larotrectinib的具體化學結構式如下所示：

其中，5-氯-6-硝基吡咯[1,5-a]嘧啶是制備廣譜靶向腫瘤藥拉羅替尼的關鍵中間體，它的英文名稱為：5-chloro-3-nitropyrazolo[1,5-a]pyrimidine，CAS號為：1363380-51-1，分子式為：C₆H₃ClN₄O₂，分子量為：198.567，化學結構式為：

公開號為US6137654的發明專利申請公開了廣譜靶向抗腫瘤藥物拉羅替尼的關鍵中間體，有機合成領域，公開了一種制備廣譜靶向腫瘤藥拉羅替尼的關鍵中間體，5-氯-6-硝基吡咯[1,5-a]嘧啶的合成工藝。該工藝以5-羥基-6-硝基吡咯[1,5-a]嘧啶為原料，以乙腈為反應溶劑，三氯氧磷提供氯源，并以2,6-二甲基吡啶為縛酸劑。以90％的收率計算，每生產一公斤目標產品會生成1.1公斤磷酸，1.02公斤鹽酸。尤其是其中的含磷廢液有很大的環保壓力。

又如公開號為CN107428760A的中國發明專利中申請公開了一種(S)N(5((R)2(2,5二氟苯基)吡咯烷1基)吡唑并[1,5A]嘧啶3基)3羥基吡咯烷1甲酰胺硫酸氫鹽的晶型，在其說明書第00286-00292中申請公開了一種5-氯-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶的制備方法。在上述制備方法中，明確指出是采用三氯氧磷和2,6-二甲基吡啶反應得到5-氯-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶，此時制作的過程中會出現大量的磷酸廢液。

綜所周知，磷酸廢液的存在對水資源環境污染較大，因此為了避免產生以上大量含磷有機廢液，需要開發一種不含磷的清潔工藝完成以上的化學物的制備。

發明內容

針對現有技術存在的不足，本發明的目的在于提供一種制備拉羅替尼中間體的清潔工藝，不僅能夠反應得到的拉羅替尼中間體的產率較高，而且還能針對原工藝杜絕了磷廢液的排放，保護了環境。

為實現上述目的，本發明提供了如下技術方案：一種制備拉羅替尼中間體的清潔工藝，包括以下步驟：

步驟一，在非質子有機溶劑中，采用非磷試劑和N,N-二甲基甲酰胺制備Vilsmeier試劑；

步驟二，向步驟一制備的Vilsmeier試劑中加入5-羥基-6-硝基吡咯[1,5-a]嘧啶進行氯化反應；