[發明專利]一種制備拉羅替尼中間體的清潔工藝

在審

• 申請號: 201911348583.6
• 申請日: 2019-12-24
• 公開（公告）號: CN111087398A
• 公開（公告）日: 2020-05-01
• 發明（設計）人: 袁相富
• 申請（專利權）人: 上海萬巷制藥有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 北京維正專利代理有限公司 11508
• 代理人: 謝緒寧;薛赟

1.一種制備拉羅替尼中間體的清潔工藝，其特征在于，包括以下步驟：

步驟一，在非質子有機溶劑中，采用非磷試劑和N,N-二甲基甲酰胺制備Vilsmeier試劑；

步驟二，向步驟一制備的Vilsmeier試劑中加入5-羥基-6-硝基吡咯[1,5-a]嘧啶進行氯化反應；

步驟三，氯化反應結束后，向反應體系加水，產品析出過濾洗滌干燥；

步驟四，濾液分層，有機層回收后再利用。

2.根據權利要求1所述的一種制備拉羅替尼中間體的清潔工藝，其特征在于，在步驟一中，所述非質子有機溶劑選自甲苯，二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯，以及乙酸叔丁酯中任意一種。

3.根據權利要求2所述的一種制備拉羅替尼中間體的清潔工藝，其特征在于，所述二甲苯為鄰二甲苯，對二甲苯，間二甲苯中的一種或多種。

4.根據權利要求2所述的一種制備拉羅替尼中間體的清潔工藝，其特征在于，所述二氯苯為鄰二氯苯，對二氯苯，間二氯苯中的一種或多種。

5.根據權利要求1所述的一種制備拉羅替尼中間體的清潔工藝，其特征在于，所述非磷試劑為光氣，三光氣，二氯亞砜和草酰氯的一種或多種。

6.根據權利要求2所述的一種制備拉羅替尼中間體的清潔工藝，其特征在于，所述非質子有機溶劑與5-羥基-6-硝基吡咯[1,5-a]嘧啶的質量體積比是5~12v/g。

7.根據權利要求1所述的一種制備拉羅替尼中間體的清潔工藝，其特征在于，所述N,N-二甲基甲酰胺與5-羥基-6-硝基吡咯[1,5-a]嘧啶的化學當量范圍是1~1.5當量。

8.根據權利要求5所述的一種制備拉羅替尼中間體的清潔工藝，其特征在于，所述草酰氯與5-羥基-6-硝基吡咯[1,5-a]嘧啶的化學當量范圍是1.2~1.5當量。

9.根據權利要求1所述的一種制備拉羅替尼中間體的清潔工藝，其特征在于，制備所述Vislmeier試劑的溫度范圍在-10~40℃之間；在步驟二中，氯化反應的溫度在30~100℃之間。

10.根據權利要求1所述的一種制備拉羅替尼中間體的清潔工藝，其特征在于，在步驟三中，反應結束時加入冰水時控制體系的溫度在0~30℃，加入冰水的體積是反應用有機溶劑的0.5~1.5倍。