[發(fā)明專利]一種卡利拉嗪的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201911347850.8
• 申請日: 2019-12-24
• 公開（公告）號: CN111004193A
• 公開（公告）日: 2020-04-14
• 發(fā)明（設計）人: 李想;王德堂;李敢;位艷賓;吳羨
• 申請（專利權）人: 徐州工業(yè)職業(yè)技術學院
• 主分類號: C07D295/135
• 分類號: C07D295/135
• 代理公司: 南京思拓知識產(chǎn)權代理事務所(普通合伙) 32288
• 代理人: 呂鵬濤

本發(fā)明提供了一種卡利拉嗪的制備方法，該方法由式Ⅱ化合物還原得卡利拉嗪。該路線具有原料廉價易得、合成工藝簡單、終產(chǎn)品純度高，適用于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。

技術領域

本發(fā)明屬于藥物合成技術領域，提供了一種卡利拉嗪的制備方法

背景技術

隨著生活節(jié)奏的加快及社會壓力的增加，越來越多的人患上不同程度的精神疾病。其中精神分裂癥是一種慢性、復雜的精神心理障礙，多發(fā)病于青壯年并持續(xù)終生，全球約有1％的人患有精神分裂癥。目前，精神分裂癥病理機制尚未明確，對精神分裂癥的治療以終身服藥控制癥狀和防止復發(fā)為主，因此國內(nèi)外對治療精神分裂癥的藥物的市場的需求越來越大。

鹽酸卡利拉嗪，化學名為反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3,3-二甲基脲鹽酸鹽，是一種D₂和D₃受體部分激動劑，特別對D₃受體有較高的選擇性，對5-HT_1A也有部分激動作用，由Gedeon Richter和Forest Laboratories公司共同開發(fā)，用于治療精神分裂癥。鹽酸卡利拉嗪結構如下所示：

目前，有多篇專利文獻公開報道了卡拉利嗪的合成方法。 WO2005/012266A1首次公開了卡利拉嗪化合物及其制備方法，公開了用三光氣將化合物A轉化為相應的異氰酸酯，后者再與二甲基胺反應得卡拉利嗪；

因此有必要尋找一條工反應溫和、易于操作，對環(huán)境友好且生產(chǎn)成本低的路線。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種卡利拉嗪的制備方法，該方法能夠克服不適于工業(yè)化生產(chǎn)的缺陷。

根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供一種用式Ⅱ化合物制備卡利拉嗪的制備方法，包括如下步驟：在無水條件下，有機溶劑中，催化劑存在下，加入酸性物質(zhì)或不加入酸性物質(zhì)下，式Ⅱ化合物還原以便獲得卡利拉嗪，

所述的催化劑選自氫化鋁鋰；所述的有機溶劑選自乙醚、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲基四氫呋喃、丙酮、或乙腈中的一種或幾種。

上述反應中，酸性物質(zhì)選自乙酸、三氟乙酸中的一種；催化劑的用量與式Ⅱ化合物的摩爾比0.9～1.0:1。

具體的，式II溶于干燥的乙腈中，然后向其中慢慢加入氫化鋁鋰，反應混合液攪拌8-12小時，水淬滅反應，淬滅后的濁液通過硅藻土過濾，加入乙酸乙丙酮酯，用稀鹽酸萃取，水相堿化后再用乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，制得卡利拉嗪。

一般合成路線：

3-(4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-2-氧乙基}環(huán)己基)-1,1-二甲基尿素(式 II化合物)，經(jīng)過還原得到目標產(chǎn)物卡拉利嗪(Ⅰ)；

具體路線如下：

本發(fā)明的有益技術效果：

本發(fā)明制備卡利拉嗪的方法，提供了一種反應條件溫和可控、綠色環(huán)保、終產(chǎn)物純度高、反應步驟短等優(yōu)點，更適宜工業(yè)化生產(chǎn)需要。

下面將結合實施例對本發(fā)明的方案進行解釋。本領域技術人員將會理解，下面的實施例僅用于說明本發(fā)明，而不應視為限定本發(fā)明的范圍。實施例中未注明具體技術或條件的，按照本領域內(nèi)的文獻所描述的技術或條件或者按照產(chǎn)品說明書進行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市購獲得的常規(guī)產(chǎn)品。

式II化合物參考CN108586389A實施例4公開的方法。

具體實施方式