[發明專利]一種5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮的制備方法

在審

• 申請號: 201911337870.7
• 申請日: 2019-12-23
• 公開（公告）號: CN111099975A
• 公開（公告）日: 2020-05-05
• 發明（設計）人: 劉振強;劉新元;姜鵬鵬;王麗霞;王宇棟
• 申請（專利權）人: 河北合佳醫藥科技集團股份有限公司
• 主分類號: C07C45/46
• 分類號: C07C45/46;C07C49/84
• 代理公司: 石家莊輕拓知識產權代理事務所(普通合伙) 13128
• 代理人: 李瑞妍

本發明公開了一種5?溴?2?氯?4’?乙氧基二苯甲酮的制備方法，屬于醫藥合成技術領域。包括以下步驟：(1)5?溴?2?氯苯甲酸在無溶劑、DMF催化下與氯化亞砜直接回流反應，反應完成后蒸除過量氯化亞砜制得5?溴?2?氯苯甲酰氯；(2)將步驟(1)所得物料加入二氯甲烷溶解后，直接加入硅膠負載的三氯化鋁，在真空條件下與苯乙醚反應，反應完成后，過濾，濾液依次用5％碳酸氫鈉溶液和水洗滌后，蒸除溶劑，之后采用乙醇和水的混合溶劑重結晶，得5?溴?2?氯?4’?乙氧基二苯甲酮。本發明方法酸性溶劑產生量小、難處理廢水少，產品純度和收率高，無副產物產生，綠色環保，操作簡單，適于工業化生產和推廣。

技術領域

本發明涉及抗糖尿病藥物達格列凈中間體5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮的合成，屬于醫藥合成技術領域。

背景技術

達格列凈(Dapagliflozin)是由百時美施貴寶和阿斯利康公司聯合開發的一種新型的抗糖尿病藥物，是第一個獲準上市用于治療2型糖尿病的SGLT2抑制劑，作為糖尿病藥物治療中的重要選擇，適用在有2型糖尿病成人中作為輔助飲食和運動改善血糖控制。其化學名稱為(1S)-1,5-酐-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，結構式為：

5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮是合成達格列凈的關鍵中間體，其結構式為：

5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮的合成通常采用專利WO2003099836報道的制備方法，路線如下：

該方法以5-溴-2-氯苯甲酸為原料，在二氯甲烷溶劑中與草酰氯反應制得中間體5-溴-2-氯苯甲酰氯，再與苯乙醚在三氯化鋁催化下進行傅克?；磻频?-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮，該方法傅克?；^程產生了較多的鄰位異構體副產物影響了產品收率，且由于副產物與目標產物性質接近，導致該副產物難以純化并影響了后續的產物質量；同時工藝過程還產生了大量難以處理的含有三氯化鋁的廢水和回收的大量酸性溶劑，巨大的環保壓力也制約了該方法的應用推廣。

CN107200683A公開了一種5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮的制備方法：在DMF催化下，將5-溴-2-氯苯甲酸與草酰氯在二氯甲烷中反應得到5-溴-2-氯苯甲酰氯；然后在叔丁基二甲基氯硅烷存在下，與苯乙醚在三氯化鐵催化下反應得到達格列凈中間體5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮，該方法避免了傅克?；^程的鄰對位競爭反應，提高了產品的收率，但制備過程仍存在大量的難處理的酸性廢水和溶劑問題，而且叔丁基二甲基氯硅烷的使用也提高了生產成本。

CN107417515A公開了另一種合成方法：以二氯甲烷為溶劑，以吡啶為催化劑，將5-溴-2-氯苯甲酸和氯化亞砜反應得5-溴-2-氯苯甲酰氯，之后在二氯甲烷體系中以固體酸為催化劑，苯乙醚和5-溴-2-氯苯甲酰氯反應得5-溴-2-氯-4-乙氧基二苯甲酮；該方法產品中仍存在少量難處理副產物的問題，同時該工藝過程產生酸性廢溶劑難以直接回收套用，并且CN107417515A和CN107200683A均未進行產品的結晶，難以保證高沸點的苯乙醚和其它鹽類去除完全。

發明內容

針對現有技術中存在的技術問題，本發明要解決的技術問題在于提供一種酸性溶劑產生量小、難處理廢水少，產品純度和收率高的5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲酮的制備方法。

一種5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮的制備方法，包括以下步驟：(1)5-溴-2-氯苯甲酸在無溶劑、DMF催化下與氯化亞砜直接回流反應，反應完成后蒸除過量氯化亞砜制得5-溴-2-氯苯甲酰氯；(2)將步驟(1)所得物料中加入二氯甲烷至物料完全溶解，直接加入硅膠負載的三氯化鋁，在真空條件下與苯乙醚反應完全，反應完成后，過濾，濾液依次用5％碳酸氫鈉溶液和水洗滌后，蒸除溶劑，之后采用乙醇和水的混合溶劑重結晶，得5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮。