[發明專利]阻斷微生物感染、降低膽固醇、防治相關腫瘤的藥物及其應用

有效

• 申請號: 201911334760.5
• 申請日: 2019-12-23
• 公開（公告）號: CN113082208B
• 公開（公告）日: 2022-07-08
• 發明（設計）人: 王紅艷;魏濱;肖俊;齊琳琳
• 申請（專利權）人: 中國科學院分子細胞科學卓越創新中心;上海大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/138;A61P1/16;A61P31/14;A61P31/20;C12Q1/26
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 陳靜

本發明提供了一種阻斷微生物感染、降低膽固醇、防治相關腫瘤的藥物及其應用。本發明揭示了7?脫氫膽固醇還原酶(DHCR7)在I型干擾素IFN?β表達、病原微生物感染或血清膽固醇調控方面發揮著重要的生物學作用，其可作為病原微生物感染以及血清膽固醇調控研究的靶點。

技術領域

本發明屬于藥物學領域，更具體地，本發明涉及本發明涉及阻斷微生物感染、降低膽固醇、防治相關腫瘤的藥物及其應用。

背景技術

病原微生物可以通過呼吸道、消化道、皮膚粘膜、眼及泌尿生殖器和胎盤傳播。如果不能及時有效控制病原微生物尤其新發或重癥病毒的感染，可能會引起死亡及遺留后遺癥。人體的病毒性感染多數呈隱性感染，少數為顯性感染。顯性感染表現為急性感染，發病急、病程短，多在1～2周內自愈，少數表現為潛伏性感染(如乙型肝炎病毒感染等)。病毒感染與腫瘤的發生也有關，如原發性肝癌與乙肝病毒感染有關，子宮頸癌與HPV感染有關，乳腺癌患者伴有HPV感染等。如何阻斷病毒感染、防止和治療病毒感染相關腫瘤是國內外關注的問題。此外，近幾年爆發的新發或重癥病毒感染，尚缺乏特效藥物或疫苗來抵御或治療這類感染性疾病，例如禽流感病毒和寨卡病毒。寨卡病毒是一種由蚊子傳播的黃病毒，被寨卡病毒感染后的常見征狀包括發燒、疹子、關節疼痛、肌肉疼痛、頭痛和結膜炎，病情通常較溫和，征狀可持續數日至一周。雖然感染寨卡病毒的非孕個體通常無癥狀，但是被診斷為急性寨卡病毒感染的孕婦中約29％導致各種胎兒畸形，包括小頭畸形、自然流產和宮內生長受限并留下后遺癥。自2014年巴西暴發寨卡病毒感染以來，由于其全球傳播，已成為一個主要的公共衛生問題。

調節體內膽固醇含量可降低心血管等疾病的發病風險，研究顯示降低細胞的膽固醇水平還有助于抵御病毒感染。并且，病毒繁殖需要膽固醇，降低膽固醇含量可限制病毒在體內的繁殖。目前有在臨床使用或在臨床前研發的降低膽固醇的藥物主要針對膽固醇限速酶羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶即他汀類藥物(statins)。此類藥物通過競爭性抑制內源性膽固醇合成限速酶(HMG-CoA)還原酶，阻斷細胞內羥甲戊酸代謝途徑，反饋性刺激細胞膜表面(主要為肝細胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受體數量和活性增加，促進血清膽固醇的清除，但其實際療效方面還有待驗證。

因此，本領域還需要進一步開發防治病毒感染的物質，以更有效地應用于臨床制藥或必要時的環境中病毒的滅殺、消除，從而降低或避免病毒的感染。

發明內容

本發明的目的在于提供阻斷微生物感染、降低膽固醇、防治相關腫瘤的藥物及其應用。

在本發明的第一方面，提供7-脫氫膽固醇還原酶(DHCR7)下調劑的用途，用于：制備預防、緩解或治療病原微生物感染或抑制病原微生物復制的組合物；制備促進I型干擾素IFN-β表達的組合物；制備降低膽固醇或降脂或調控膽固醇代謝產物的組合物；和/或制備預防、緩解或治療病原微生物感染相關肝病，或高膽固醇或高脂相關肝病的組合物。

在一個優選例中，所述的7-脫氫膽固醇還原酶下調劑包括：特異性抑制7-脫氫膽固醇還原酶的小分子化合物；特異性干擾7-脫氫膽固醇還原酶基因表達的干擾分子；特異性下調(包括敲除)7-脫氫膽固醇還原酶基因的基因編輯試劑；或特異性與7-脫氫膽固醇還原酶基因編碼的蛋白結合的抗體或配體。

在另一優選例中，所述的7-脫氫膽固醇還原酶下調劑是特異性抑制7-脫氫膽固醇還原酶的小分子化合物，其包括：AY9944或除AY9944以外的DHCR7下調劑；較佳地包括：他莫昔芬(Tamoxifen)。

在另一優選例中，所述的7-脫氫膽固醇還原酶下調劑是靶向缺失7-脫氫膽固醇還原酶基因的干擾分子或基因編輯試劑；較佳地，所述干擾分子為以SEQ ID NO:3和SEQ IDNO:4所示序列的核酸制備的干擾分子；或所述基因編輯試劑為以SEQ ID NO:1和SEQ IDNO:2所示序列的核酸制備的基于Cas9的試劑。