[發明專利]重組人干擾素α2a栓及制備方法

在審

• 申請號: 201911333116.6
• 申請日: 2019-12-23
• 公開（公告）號: CN110946823A
• 公開（公告）日: 2020-04-03
• 發明（設計）人: 劉景會;劉琳琳;李利;王宇
• 申請（專利權）人: 長春生物制品研究所有限責任公司
• 主分類號: A61K9/02
• 分類號: A61K9/02;A61K38/21;A61K47/10;A61K47/42;A61P15/00;A61P15/02;A61P31/12;A61P31/20;A61P31/22;A61P35/00
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本發明涉及一種重組人干擾素α2a栓及其制備方法,其中重組人干擾素α2a是利用大腸桿菌表達技術構建含有人干擾素α2a基因的重組質粒，并轉化至大腸桿菌中獲得穩定的工程菌，工程菌發酵后純化獲得重組人干擾素α2a，經無菌過濾后和甘油、明膠基質混合制成重組人干擾素α2a栓；本發明的基質配方特征是不含有人血白蛋白，其中甘油不僅是賦形劑，還是抑菌劑；明膠也不僅是賦形劑，還是蛋白酶抑制劑，能夠有效保護重組人干擾素α2a的蛋白質不被降解，保證其結構完整，使干擾素生物活性穩定，同時可干擾細胞釋放的蛋白酶進一步破壞陰道受損的黏膜組織，有保護粘膜作用。

技術領域

本發明涉及生物制藥技術領域，具體涉及一種重組人干擾素α2a栓及其制備方法。

背景技術

干擾素是(interferon，IFN)是由細胞基因控制，在特定誘導劑作用下產生的一類高活性、多功能蛋白質，具有廣譜抗病毒、抗細胞分裂、抗腫瘤和細胞免疫調節等多種生物活性。干擾素抗病毒機理是主要作用于細胞膜上的受體系統，細胞內抗病毒蛋白基因去抑制而被激活，合成抗病毒蛋白mRNA，轉移到胞漿核糖體，再轉譯成幾種抗病毒蛋白，從而阻斷病毒的繁殖。干擾素是當前國內外臨床應用于有效治療乙型肝炎、丙型肝炎、尖銳濕疣、慢性宮頸炎、宮頸糜爛、毛細胞性白血病等30多種病毒疾病的生物制劑。我國自從1990年批準衛生部長春生物制品研究所干擾素α1b滴眼劑治療單皰性角膜炎以來，已相繼批準治療乙型肝炎、丙型肝炎、慢性宮頸炎、尖銳濕疣、單純皰疹等10多種疾病，取得了理想的臨床療效。自60年代起，干擾素劑型已由滴眼劑發展為注射劑，栓劑劑，栓劑等多種劑型，這些劑型可根據不同疾病進行選擇并在臨床應用中都獲得了好的治療效果。

重組人干擾素α2a，是一類由白細胞及淋巴細胞所產生的多功能和高活性的誘生蛋白，遇光和濕不穩定。重組人干擾素α2a具有廣譜抗病毒作用和對機體的免疫調節功能，其抗病毒機制主要通過干擾素同靶細胞表面干擾素受體結合，誘導靶細胞內2-5(A)合成酶、蛋白激酶PKR、MX蛋白等多種抗病毒蛋白，阻止病毒蛋白質的合成、抑制病毒核酸的復制和轉錄而實現。重組人干擾素α2a的劑型開發一直很不理想，影響了重組人干擾素α2a的應用。

目前臨床使用的重組人干擾素α2a有注射劑、栓劑劑、片劑和栓劑等。臨床證明干擾素濃度越高，其治療病毒的效果就越好。但有些劑型的重組人干擾素α2a，由于全身給藥或者局部給藥濃度過高帶來了各種副作用反應，治療效果受到很大的影響。常用的重組人干擾素α2a注射劑存在使用不便和有輕微疼痛的問題，且不能直接作用于病灶，到達用藥部位的濃度有限，且存在一定的不良反應。重組人干擾素α2a栓劑劑雖然在治療顏面和生殖器皰疹有很好的療效，但同時也存在局限性。重組人干擾素α2a片劑塞入陰道后，重組人干擾素α2a難以溶出，難于發揮作用，且片劑對人體陰道的適應性不好。重組人干擾素α2a栓劑在臨床上主要用于因病毒感染所引起的婦女慢性宮頸炎、宮頸糜爛和陰道炎的治療，其臨床療效主要與重組人干擾素α2a的生物活性有關。重組人干擾素α2a作為一種蛋白質，因受各種因素的影響，其結構往往會被破壞而失去生物活性，因此在傳統的重組人干擾素α2a栓劑生產過程中需要加入人血白蛋白作為保護劑，保持其生物活性，然而以人血白蛋白作為保護劑存在著來源困難、價格昂貴、生產成本增加、有感染血液病毒的風險。

目前上市的重組人干擾素α2a栓劑的貯藏條件還必須要在2～8℃下避光保存和運輸，不僅增加藥品保存及運輸過程中的能源消耗從而增加成本。同時，冰箱冷藏下保存使患者用藥的依從性下降，不能更好的保證藥品的療效。

因此，研究開發和改進重組人干擾素α2a栓的生產工藝，可使栓劑更加穩定和安全，用藥更加方便，局部用藥能夠讓低濃度栓劑在陰道能夠保持高水平的藥物濃度，從而有效改善干擾素臨床用藥的一些不良反應。

發明內容

本發明提供了一種重組人干擾素α2a栓，解決了傳統重組人干擾素α2a栓的價格高，蛋白質不穩定，貯藏難，患者注射使用依從性不好等問題，是一種將經過發酵、純化得到的重組人干擾素α2a原液與甘油明膠基質混合均勻后制成的重組人干擾素α2a栓。