[發明專利]一種恩替卡韋中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201911331578.4
• 申請日: 2019-12-21
• 公開（公告）號: CN113004281A
• 公開（公告）日: 2021-06-22
• 發明（設計）人: 徐安佗;王圣奔;鄧陽生
• 申請（專利權）人: 南通諾泰生物醫藥技術有限公司;山東伊立特生物醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種恩替卡韋中間體的制備方法，具體在嘌呤堿基化合物(NT01)與氧雜二環化合物(NT02)反應時，用氫氧化鋰替代氫化鋰，并采用溶解法除去主要雜質，再重結晶進行目標化合物的純化，本發明提供的方法操作安全性高，后來方法簡單，產品質量和收率顯著提供，非常適合工業化生產應用。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種恩替卡韋中間體的制備方法。

背景技術

恩替卡韋，結構式如下式I，化學名稱為2-氨基-1，9-二氫-9-[(1S,3R,4S)-4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環戊基]-6H-嘌呤-6-酮，2005年3月首次由原研公司百時美施貴寶獲得FDA批準上市，用于慢性乙肝的治療，2006年在中國上市。目前，其是治療乙肝最重要的藥物之一。

恩替卡韋結構中含有一個五元碳環和一個堿基鳥嘌呤，五元環含有三個手性中心和一個環外雙鍵，化學結構比較復雜，合成過程中容易產生手性異構體。

化合物NT03是合成恩替卡韋的重要中間體，CN1061972C公開了一種將化合物NT01和NT02在氫化鋰存在條件下反應，制備化合物NT03，反應結束后通過Merck硅膠柱進行層析，然后用梯度洗脫，得到純化的產品，再將該物質在Silic AR CC-7柱上進行層析，梯度洗脫，最后得到純化的化合物NT03，該方法存純化方法復雜，反應條件苛刻，反應選擇性差。

因此，本領域仍需要對該反應進行優化，期望得到更適合工業化生產的化合物NT03的制備方法。

發明內容

本發明提供了一種制備化合物NT03的新的工藝方法，包括，使化合物NT01與化合物NT02在堿性條件下反應，其中，反應體系中加入LiOH：

優選的，化合物NT01與LiOH的摩爾比為2:2～1，更優選2:1.5～1.7。

上述方法中，反應完畢，減壓蒸餾脫除DMF后，向殘留物中加入乙酸乙酯，攪拌，然后過濾除去固體，得到濾液。

上述方法中，進一步的，還包括，將得到的濾液濃縮，向殘余物中加入乙腈重結晶，得到精制的化合物NT03；優選的，所述重結晶是指向剩余物中加入乙腈后升溫至55℃～65℃，然后降溫至-5-10℃，析出固體，過濾，得到精制的化合物NT03。

在本發明的一個優選實施方式中，提供了一種化合物NT03的制備方法，包括以下步驟：

(1)向反應瓶中加入化合物NT01的DMF溶液和LiOH，然后攪拌5～10min，升溫至50～65℃攪拌1～2h，然后滴加入化合物NT02，并升溫至120℃～125℃，反應完畢；

(2)反應完畢后，將反應體系降至室溫，滴加入醋酸，攪拌，然后減壓蒸餾脫除DMF，向殘留物中加入乙酸乙酯，攪拌，然后過濾除去固體，保留濾液；

(3)濾液用氯化鈉洗滌，然后濃縮乙酸乙酯溶液，向殘留物中加入乙腈升溫至55℃～65℃重結晶，然后降溫至-5-10℃過濾得到得到精制的化合物NT03。

進一步的，優選，上述方法中，化合物NT01與化合物NT02在LiOH條件下反應，制備得到的化合物NT03中，其異構體NT04含量不超過25％，

上述方法中，化合物NT01與化合物NT02的投料摩爾比優選2:1～2，更優選2:1。