[發明專利]一種修飾的鉑類化合物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201911330674.7
• 申請日: 2019-12-20
• 公開（公告）號: CN110981918B
• 公開（公告）日: 2020-10-16
• 發明（設計）人: 張志平;楊叢蓮
• 申請（專利權）人: 華中科技大學
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 華中科技大學專利中心 42201
• 代理人: 孫楊柳;李智

本發明涉及一種修飾的鉑類化合物及其制備方法與應用，屬于抗腫瘤藥物技術領域。將二價鉑類化合物氧化為四價鉑類化合物；將1?(2,4?二氯芐基)?1H吲唑?3?碳酰肼和4?甲酰苯甲酸發生縮合反應得到羧基修飾的1?(2,4?二氯芐基)?1H吲唑?3?碳酰肼；向四價鉑類化合物中加入羧基修飾的1?(2,4?二氯芐基)?1H吲唑?3?碳酰肼，獲得中間產物；將中間產物與異氰酸酯進行反應得到1?(2,4?二氯芐基)?1H吲唑?3?碳酰肼修飾的鉑類化合物。本發明中所述化合物具有較好的自組裝性能，可極大地降低載體的使用量，提高藥物的包封率和載藥量，制備簡單，可控性高、穩定性好。同時，該化合物及納米粒子展示出顯著增強的抗腫瘤效果，其中在耐藥細胞中，其殺傷指數最高可增強266.4倍，可以大幅減輕鉑類藥物的耐藥問題。

技術領域

本發明涉及一種抗腫瘤藥物技術領域，更具體地，涉及一種修飾的鉑類化合物及其制備方法與應用，尤其涉及一種1-(2,4-二氯芐基)-1H吲唑-3-碳酰肼修飾的鉑類化合物及其制備方法與應用。

背景技術

鉑類抗腫瘤藥物包括順鉑、卡鉑、庚鉑、洛鉑、依鉑、樂鉑、奧沙利鉑、奈達鉑、環硫鉑和賽特鉑等，其應用十分廣泛，可用于睪丸癌、卵巢癌、宮頸癌、頭頸部腫瘤和非小細胞肺癌等多種腫瘤的治療。然而隨著研究的深入，順鉑的臨床應用也逐漸受到了限制，主要面臨著以下副作用大和藥物耐藥等問題。鉑類化合物可以通過多種途徑引起腎小管的損傷和功能失調。同時鉑類化合物容易產生固有耐藥和獲得性耐藥。

納米藥物可以降低體內藥物的毒性同時提高治療效果，但同時大部分納米藥物都存在載藥量低(10％)，賦型劑降解和代謝難等缺點。

阿杜丁(adjudin,ADD)是抗腫瘤藥物氯尼達明的衍生物。研究表明，ADD還可影響線粒體膜電位，降低胞內ATP的含量，抑制能量依賴型外拍泵對藥物的外排，提高胞內藥物濃度，對耐藥腫瘤有明顯的抑制作用。因此，ADD的加入有望顯著抑制順鉑的耐藥現象，增加順鉑對耐藥腫瘤的治療效果。同時ADD為疏水性藥物，其結構中含有豐富的芳香基團，而鉑類化合物為親水性藥物，因此阿杜丁修飾的鉑類化合物為兩親性藥物-藥物偶聯體，符合自組裝納米藥物的基本特征，有望解決傳統納米藥物制劑的難題。

發明內容

本發明的目的在于克服目前腫瘤治療中非靶器官的毒性和藥物耐藥等問題，以及納米藥物都存在載藥量低和賦型劑降解和代謝難的技術問題。本發明提供了一種新型阿杜丁修飾的鉑類化合物。本發明中所設計的阿杜丁修飾的鉑類化合物能自組裝形成納米粒，利用鉑類前藥的低毒特性、鉑類化合物和ADD的協同殺傷特性、和ADD抑制耐藥的特性，結合自組裝納米粒的優點，構建一個載藥量高、副作用少、治療效果強的納米藥物體系，最終減輕鉑類化合物的副作用和耐藥問題，實現對腫瘤的高效殺傷。

根據本發明的第一方面，提供了一種1-(2,4-二氯芐基)-1H吲唑-3-碳酰肼修飾的鉑類化合物，所述化合物具有如式Ⅰ所示的結構通式：

所述式Ⅰ中，為鉑類化合物；所述n的取值范圍為0≤n≤19，且n為整數。

優選地，所述式Ⅰ中，為順鉑、卡鉑、庚鉑、奈達鉑、奧沙利鉑、洛鉑、米鉑、依鉑或吡鉑。

按照本發明的另一方面，提供了一種1-(2,4-二氯芐基)-1H吲唑-3-碳酰肼修飾的鉑類化合物納米粒，所述納米粒由1-(2,4-二氯芐基)-1H吲唑-3-碳酰肼修飾的鉑類化合物自組裝得到，1-(2,4-二氯芐基)-1H吲唑-3-碳酰肼由于疏水相互作用和π-π堆積作用而聚集在納米粒的內部，鉑類化合物在納米粒外形成水化層而穩定納米結構。

按照本發明的另一方面，提供了任一所述的1-(2,4-二氯芐基)-1H吲唑-3-碳酰肼修飾的鉑類化合物的制備方法，包括以下步驟：