[發明專利]一種修飾的鉑類化合物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201911330674.7
• 申請日: 2019-12-20
• 公開（公告）號: CN110981918B
• 公開（公告）日: 2020-10-16
• 發明（設計）人: 張志平;楊叢蓮
• 申請（專利權）人: 華中科技大學
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 華中科技大學專利中心 42201
• 代理人: 孫楊柳;李智

1.一種1-(2,4-二氯芐基)-1H吲唑-3-碳酰肼修飾的鉑類化合物，其特征在于，所述化合物具有如式Ⅰ所示的結構通式：

所述式Ⅰ中，為順鉑、卡鉑、庚鉑、奈達鉑、奧沙利鉑、洛鉑、米鉑或吡鉑；所述n的取值范圍為0≤n≤19，且n為整數。

2.一種1-(2,4-二氯芐基)-1H吲唑-3-碳酰肼修飾的鉑類化合物納米粒，其特征在于，所述納米粒由權利要求1或2所述的1-(2,4-二氯芐基)-1H吲唑-3-碳酰肼修飾的鉑類化合物自組裝得到，1-(2,4-二氯芐基)-1H吲唑-3-碳酰肼由于疏水相互作用和π-π堆積作用而聚集在納米粒的內部，鉑類化合物在納米粒外形成水化層而穩定納米結構。

3.如權利要求1所述的1-(2,4-二氯芐基)-1H吲唑-3-碳酰肼修飾的鉑類化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)將二價鉑類化合物氧化為四價鉑類化合物；將1-(2,4-二氯芐基)-1H吲唑-3-碳酰肼和4-甲酰苯甲酸進行混合，發生縮合反應后，得到羧基修飾的1-(2,4-二氯芐基)-1H吲唑-3-碳酰肼；

(2)向步驟(1)得到的羧基修飾的1-(2,4-二氯芐基)-1H吲唑-3-碳酰肼加入到所述的四價鉑類化合物中，再加入催化劑和無水有機溶劑，進行加熱，使所述四價鉑類化合物和羧基修飾的1-(2,4-二氯芐基)-1H吲唑-3-碳酰肼發生酯化反應，離心除去沉淀，重結晶，洗滌后真空干燥獲得中間產物；所述催化劑為1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺的混合物，所述無水有機溶劑為無水二甲亞砜或無水N,N-二甲基甲酰胺；

(3)將步驟(2)得到的中間產物與異氰酸酯充分混勻后，所述中間產物與異氰酸酯發生親核反應，隨后用進行洗滌，用洗脫劑經硅膠柱色譜純化分離即得到1-(2,4-二氯芐基)-1H吲唑-3-碳酰肼修飾的鉑類化合物；所述洗脫劑為鹵代烴和醇類有機物的混合物。

4.權利要求3所述的1-(2,4-二氯芐基)-1H吲唑-3-碳酰肼修飾的鉑類化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中，四價鉑類化合物和羧基修飾的1-(2,4-二氯芐基)-1H吲唑-3-碳酰肼的物質的量之比為0.1-10，所述重結晶過程中使用的溶劑為乙酸乙酯、丙酮、乙腈或乙醇；

所述鹵代烴為二氯甲烷或三氯甲烷，所述醇類有機物為單元醇或多元醇。

5.如權利要求2所述的1-(2,4-二氯芐基)-1H吲唑-3-碳酰肼修飾的鉑類化合物納米粒的制備方法，其特征在于，將權利要求1或2所述的1-(2,4-二氯芐基)-1H吲唑-3-碳酰肼修飾的鉑類化合物溶于有機溶劑中，然后滴加至去離子水中，再加入表面活性劑，使1-(2,4-二氯芐基)-1H吲唑-3-碳酰肼修飾的鉑類化合物發生自組裝，透析除去有機溶劑，即可得到1-(2,4-二氯芐基)-1H吲唑-3-碳酰肼修飾的鉑類化合物納米粒；所述表面活性劑為二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇或聚乙二醇維生素E琥珀酸酯；所述有機溶劑為二甲亞砜、N,N-二甲基甲酰胺或乙醇。

6.如權利要求1所述的1-(2,4-二氯芐基)-1H吲唑-3-碳酰肼修飾的鉑類化合物用于制備抗腫瘤藥物的應用。

7.如權利要求2所述的1-(2,4-二氯芐基)-1H吲唑-3-碳酰肼修飾的鉑類化合物納米粒用于制備抗腫瘤藥物的應用。

8.如權利要求6或7所述的應用，其特征在于，所述腫瘤為耐藥性腫瘤。