[發明專利]一種氧化還原響應性超支化聚前藥納米膠束及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201911330181.3
• 申請日: 2019-12-20
• 公開（公告）號: CN110859966B
• 公開（公告）日: 2021-04-27
• 發明（設計）人: 翁祖銓;湯強;黃達
• 申請（專利權）人: 福州大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/60;A61K31/12;A61K31/4745;A61K31/337;A61P35/00;A61P29/00;B82Y5/00
• 代理公司: 福州元創專利商標代理有限公司 35100
• 代理人: 饒文君;蔡學俊

本發明提供了一種氧化還原響應性超支化聚前藥納米膠束及其制備方法和應用。本發明先將疏水性藥物與可被高GSH切割的二硫鍵連接，然后通過兩步RAFT聚合反應合成具有氧化還原響應性的兩親性超支化聚前藥納米膠束。本發明的氧化還原響應性超支化聚前藥納米膠束制備過程簡單、具有良好的穩定性、延長的血液循環時間和提高藥物的生物利用度等優點。并且該納米膠束能夠針對腫瘤細胞內高GSH濃度的還原環境下發生斷裂，快速釋放出疏水性藥物，抑制腫瘤細胞的增殖。本發明的氧化還原響應性超支化聚前藥納米膠束為腫瘤治療提供了一種新的選擇。

技術領域

本發明生物屬于生物醫用材料領域，主要涉及氧化還原響應性超支化聚前藥單分子膠束及其制備方法和應用。

技術背景

現如今，臨床上治療癌癥最常用的方法依然是化療。化療是利用化學藥物阻止癌細胞的增殖、浸潤、轉移，直至最終殺滅癌細胞的一種治療方式。但是常用的化療藥物如紫杉醇、喜樹堿等大多為疏水小分子藥物，其水溶性差導致臨床上制劑困難，而且小分子藥物無靶向性，生物利用度極低，臨床上為了達到病灶部位的有效濃度不得不加大劑量，導致在殺滅癌細胞的同時也會不可避免地損傷人體正常的細胞，導致嚴重的毒副作用。因此，開發出一種提高疏水性小分子藥物的水溶性、靶向性、生物利用度以提高療效降低毒副作用是很有必要的。

利用納米藥物載體對疏水小分子藥物進行包埋或鍵合可以提高其水溶性和血液循環時間，并且由于納米粒子的增強滲透保留效應，納米藥物載體可以通過被動靶向在腫瘤組織富集，提高其生物利用度。目前常見的納米載體有脂質體、無機納米粒子、聚合物膠束（包括自組裝膠束和單分子膠束）、囊泡等。這些納米藥物載體負載藥物分子的方式包括兩種：物理包埋和化學鍵合。物理包埋方式操作簡便，但不可避免會存在藥物的提前泄露，而且難以控制藥物釋放行為。相比較而言，將藥物通過可解離的基團化學鍵合到納米載體上制備成前藥，可以完全避免藥物的提前滲漏，因此受到廣泛關注。

由聚合物前藥制備的納米膠束除具有納米藥物載體的通用優點外，還具有結構性能易于調控、載藥量較高且可控等優點，因此成為研究最多的納米前藥。由于傳統的線性聚合物僅具有有限的端基，這限制了其載藥能力和進一步的官能化。與傳統的線性聚合物相比，超支化聚合物具有更多用于封裝小分子的內腔和用于進一步官能化的大量末端基團。而且與其線性對應物相比，超支化聚合物由于其鏈條柔韌性和變形能力提高而導致血液循環時間的急劇增加。此外，超支化聚前藥在水溶液中形成的是單分子膠束，與傳統的自組裝膠束、囊泡、脂質體等納米載體相比，其顯著的優勢是具有優越的穩定性，在到達作用部位之前不會發生解離，導致藥物載體失效并引起對正常組織和器官的毒副作用。

當聚合物納米粒子被細胞噬取后，希望其在腫瘤細胞內能夠快速的將藥物釋放出來，以增強治療效果并降低耐藥性，于是科學家們開發出了各種刺激響應性聚合物納米粒子。由于正常組織和細胞與腫瘤細胞內存在著明顯的氧化還原環境差異，腫瘤細胞內高濃度還原物質谷胱甘肽（GSH ）（~10mM）是正常組織和細胞（~2-20μM ）的1000倍，使得腫瘤細胞的胞質保持強的還原性環境。所以憑借著腫瘤細胞與正常細胞明顯的氧化還原環境的差異，開發出一種能針對腫瘤部位特殊的環境中才能快速釋放出藥物，大大降低對正常組織毒副作用的刺激響應性超支化聚前藥納米顆粒是很有應用前景的。

發明內容

本發明的目的在于，針對現有技術的缺陷，提供一種氧化還原響應性超支化聚前藥納米膠束及其制備方法和應用。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種氧化還原響應性超支化聚前藥納米膠束為先將藥物A與帶有能被高濃度谷胱甘肽（GSH ）切割的二硫鍵化合物1連接，得到前藥單體A-SS-B；隨后在RAFT鏈轉移劑化合物C-SS-B的作用下，通過RAFT聚合反應合成超支化聚前藥核心Poly（C-SS-A）；然后再通過一次RAFT聚合反應，使聚乙二醇單甲醚甲基丙烯酸酯（OEGMA）將聚前藥核心Poly（C-SS-A）包裹，形成具有氧化還原響應性的超支化聚前藥納米膠束Poly（C-SS-A-OEGMA）；其結構示意圖圖見圖1。