[發明專利]一種氧化還原響應性超支化聚前藥納米膠束及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201911330181.3
• 申請日: 2019-12-20
• 公開（公告）號: CN110859966B
• 公開（公告）日: 2021-04-27
• 發明（設計）人: 翁祖銓;湯強;黃達
• 申請（專利權）人: 福州大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/60;A61K31/12;A61K31/4745;A61K31/337;A61P35/00;A61P29/00;B82Y5/00
• 代理公司: 福州元創專利商標代理有限公司 35100
• 代理人: 饒文君;蔡學俊

1.一種氧化還原響應性超支化，聚前藥納米膠束，其特征在于：先將帶有一個或多個羥基的藥物A與帶有可被高GSH切割的二硫鍵的化合物1反應，得到前藥單體A-SS-B，隨后在RAFT鏈轉移劑化合物C-SS-B和催化劑的作用下，通過RAFT聚合反應合成超支化聚前藥核心Poly（C-SS-A），然后再通過一次RAFT聚合反應，使聚乙二醇單甲醚甲基丙烯酸酯OEGMA將超支化聚前藥核心包裹，形成具有氧化還原響應性的超支化聚前藥納米膠束Poly（C-SS-A-OEGMA）；

所述氧化還原響應性超支化聚前藥納米膠束的制備方法包括以下步驟：

（1）姜黃素-SS-甲基丙烯酸酯的合成：

取444 mg化合物1和0.7 mL 4 mmol 的N,N-二異丙基乙胺溶于50 mL的無水四氫呋喃中；取297 mg三光氣溶于5 mL的無水THF 中，在冰浴中滴加到上述溶液中，反應3h后，抽濾除去不溶物；取736mg姜黃素和0.7 mL DIPEA溶于10 mL無水THF中，將上述抽濾后的溶液在冰浴中滴加到該溶液中，反應過夜；反應完后，先將THF旋干，加乙酸乙酯溶解后，先用0.1M的稀鹽酸洗兩到三遍，然后用水洗兩到三遍，取上層有機相，加無水硫酸鎂除水，過濾，然后將乙酸乙酯旋干，得到粗產物；將粗產物用流動相為三氯甲烷：乙酸乙酯 = 10:1過硅膠柱，對產物進行純化，得到前藥單體姜黃素-SS-甲基丙烯酸酯；

；

（2）Poly（ACPP-SS-CUR）的合成：

取259mg 姜黃素-SS-甲基丙烯酸酯、19.64mg ACPP和1.37mg AIBN到圓底燒瓶中，加1mL DMSO溶液溶解，然后在液氮中凍抽30min，再解凍，通氬氣2-3min，再將其在液氮中凍抽30min；共重復3次上述凍抽過程；將溶液在90℃油浴中反應30h后，冷卻；將上述溶液滴加到乙醚中沉淀，離心，取其沉淀物；再加2-3mL的四氫呋喃使其溶解，再使其在乙醚中沉淀，反復沉淀三次，取沉淀物；將純化沉淀物真空干燥24 h，得到氧化還原響應性超支化聚前藥Poly（ACPP-SS-CUR）；

（3）Poly（ACPP-SS-CUR-OEGMA）的合成：

取50mg的ACPP-SS-CUR、250mg OEGMA和1.95mg AIBN溶于1.5mL DMSO中；然后在液氮中凍抽30min，再解凍，通氬氣2-3min，再將其在液氮中凍抽30 min，共重復3次上述凍抽過程；將溶液在90℃油浴中反應30h后，冷卻；將上述溶液滴加到乙醚中沉淀，離心，取其沉淀物；再加少量的二氯甲烷使其溶解，再使其在乙醚中沉淀，反復沉淀三次，取沉淀物；將純化沉淀物真空干燥24h，得到氧化還原響應性超支化聚前藥Poly（ACPP-SS-CUR-OEGMA）；

（4）氧化還原響應性超支化聚前藥納米膠束Poly（ACPP-SS-CUR-OEGMA）的形成：

將Poly（ACPP-SS-CUR-OEGMA）以20.0 mg/mL的濃度溶解在DMSO中； 然后將溶液直接透析，每4小時更換新鮮的去離子水，透析兩天，得到超支化聚前藥納米膠束。