[發明專利]丹皮酚衍生物、藥物制劑、制備方法與應用

有效

• 申請號: 201911329122.4
• 申請日: 2019-12-20
• 公開（公告）號: CN111018738B
• 公開（公告）日: 2023-03-21
• 發明（設計）人: 劉新華;石靜波;胡陽生;陳劉贈;劉明明;黃馨;王寶石;韓旭;焦明鳴
• 申請（專利權）人: 安徽醫科大學
• 主分類號: C07C233/69
• 分類號: C07C233/69;C07C231/02;C07C235/48;C07C205/57;C07C233/60;C07C233/22;C07C201/12;C07D307/68;C07D213/82;C07D213/56;C07D307/54;C07D241/12;A61K31/166
• 代理公司: 合肥市浩智運專利代理事務所(普通合伙) 34124
• 代理人: 葉濛濛

本發明公開一種丹皮酚衍生物，涉及藥物化學技術領域，包含如式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ四種結構：本發明還公開上述丹皮酚衍生物的制備方法及應用。本發明的有益效果在于：本發明制備的丹皮酚衍生物與丹皮酚相比具有更好的抗炎效果，在各種炎癥疾病藥物中具有良好的應用前景。

技術領域

本發明涉及藥物化學技術領域，具體涉及丹皮酚衍生物、藥物制劑、制備方法與應用。

背景技術

丹皮酚是牡丹根皮中提取的有效成分，其結構簡單，分別在苯環的1位，2位和4位有乙酰基，羥基和甲氧基取代，具體結構如圖1所示。

目前，丹皮酚在國內臨床中用于治療發熱、頭痛、肌肉痛、神經痛、風濕性關節炎和類風濕關節炎的治療，還包括各種濕疹、皮炎、皮膚瘙癢、蚊臭蟲叮咬紅腫等各種皮膚疾病,對過敏性鼻炎和防治感冒也有一定效果。作為一種植物中提取的有效成分，并具有廣泛的藥理活性，其中包括炎癥，腫瘤，心血管疾病，神經保護作用等領域，丹皮酚一直得到廣泛的研究。

基于丹皮酚廣泛的藥理活性，對丹皮酚衍生物的設計與合成，并評價其衍生物的藥理活性，一直是藥物化學領域內常做的工作。所以，以丹皮酚為母核合成一系列衍生物，得到較丹皮酚活性好，療效高，解決臨床應用上的一些難題具有重大意義。除此之外，對丹皮酚的研究過程中，也有關于丹皮酚衍生物應用于其他相關疾病的研究報道，如老年癡呆，抗菌，抗病毒等。所以，對丹皮酚藥物的開發具有廣泛的前景。

對丹皮酚的抗炎活性而言，丹皮酚在臨床上的應用并沒有其他抗炎藥物廣泛，例如阿司匹林，吲哚美辛，萘普生等。針對這一問題，可能是因為丹皮酚的治療效果差，藥理作用廣泛導致的副作用多等原因引起，導致臨床應用范圍窄。針對這些臨床問題，我們根據目前研究的與抗炎有關的結構片段進行化合物的片段設計，以提高丹皮酚衍生物的抗炎效果，突出療效，降低不良反應。

對乙酰氨基酚，非那西丁作為經典的解熱鎮痛藥物，都具有對氨基酚結構，對乙酰氨基酚、非那西丁的具體結構分別如圖2和圖3所示。除此之外，文獻調研發現α，β不飽和烯酮結構時具有良好的抗炎活性片段，如圖4化合物Ⅰ和圖5化合物Ⅱ所示。

基于以上化合物的活性片段進行化合物的設計，最后構建了二苯醚的基本母核，再對二苯醚的結構進行衍生，引入了α，β不飽和烯酮結構，獲得了抗炎活性優于丹皮酚的衍生物，文獻調研并沒有報道此一系列衍生物。除此之外，以丹皮酚羥基進行二苯醚結構合成運用典型的烏爾曼反應，但是產率低，不易合成。Chan-Lam偶聯反應是運用芳香取代的硼酸與酚羥基進行偶聯，得到二苯醚的結構，但是此方法對丹皮酚底物的適應性差，不易得終產物。

發明內容

本發明所要解決的技術問題之一在于提供一種用于制備抗炎藥物，顯示出良好的抗炎活性的丹皮酚衍生物。

本發明通過以下技術手段實現解決上述技術問題的：

一種丹皮酚衍生物，包含如式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ四種結構：

其中R₁為單取代或多取代的苯環；

R₂選自

R₃選自

R₄選自

優選的，所述R₁選自

優選的，所述丹皮酚衍生物的結構式如下所示：

優選的，所述丹皮酚衍生物的制備方法包括以下步驟：