[發明專利]含抗膽堿能藥物的吸入氣霧劑及其制備工藝和使用方法

有效

• 申請號: 201911324581.3
• 申請日: 2019-12-20
• 公開（公告）號: CN111297835B
• 公開（公告）日: 2022-11-25
• 發明（設計）人: 金方;聞聰;李立新;占彥麗;鄭蒙蒙
• 申請（專利權）人: 上海方予健康醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/72
• 分類號: A61K9/72;A61K9/12;A61K31/46;A61P11/08;A61M11/00
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產權代理事務所(普通合伙) 11382
• 代理人: 侯淑紅;湯黎煒

本發明提供一種含抗膽堿能藥物的吸入氣霧劑及其制備工藝和使用方法，所述吸入氣霧劑由活性成分異丙托溴銨、或其一水合物或其藥學上可接受的鹽、氫氟烷烴拋射劑、潛溶劑無水乙醇和pH調節劑組成。與本發明的吸入氣霧劑可在達到符合要求的有效肺部沉積率的同時，藥物穩定性有顯著提升；同時，本發明的吸入氣霧劑可與儲霧器聯合使用，提高老人兒童的用藥順應性，增加患者使用的藥物療效，并減少副作用的產生。

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種含抗膽堿能藥物的吸入氣霧劑及其制備工藝和使用方法。

背景技術

研究發現，支氣管擴張能夠明顯緩解支氣管哮喘、慢性氣管炎、喘息型支氣管炎、肺氣腫等氣道阻塞性疾病所引起的呼吸困難。目前治療哮喘等肺部疾病的藥物主要有以下幾種：(1)β2受體激動劑；(2)糖皮質激素； (3)抗過敏藥；(4)黃嘌呤類藥物；(5)抗膽堿藥。異丙托溴銨即為其中第五類藥物，對支氣管平滑肌M受體有較高選擇性的強效抗膽堿藥，松弛支氣管平滑肌作用較強，同時對呼吸道腺體和心血管系統的作用較弱。

氣霧劑為治療氣道阻塞性疾病常見的吸入性呼吸道制劑。氣霧劑是指含藥的乳液或混懸液與適宜的拋射劑共同封裝于具有特制定量閥門系統的耐壓容器中，使用時借助拋射劑的壓力將內容物呈霧狀物噴出，用于肺部吸入的一種制劑。氣霧劑多呈溶液型和混懸型，技術關鍵在于研究乳液或混懸液的均勻度和穩定性。

放置后藥物的不均勻性是混懸劑需要解決的主要問題，哮喘等氣道阻塞性疾病是可以致命的疾病，使用混懸劑對該類病癥進行維持治療時，這種不均勻性就顯得尤為關鍵，可以預見：藥物給入劑量多于標示量會引起不良反應，而藥物給入劑量少于標示量可能會造成給藥不足，加大疾病復發的可能性。本發明為溶液型吸入氣霧劑，有效的避免了放置后藥物的不均勻性。

美國專利US6739333B和US6983743B中公開了異丙托溴銨的處方配比，其中各組分的重量占比范圍分別為：異丙托溴銨一水合物(0.001～2.5％)，無水乙醇(0.001～50％)，HFA134a(50％～99.0％)，純化水(0.0～5.0％)，無機酸(0.01～0.00002)。然而對于該品種，活性成分異丙托溴銨一水合物的含量有較嚴格的限制，發明人在研究中發現，活性成分含量過多會導致有關物質增大，影響藥品安全性，活性成分過少會導致微細粒子分布降低，藥物療效。同時處方中各輔料的含量分布對霧滴粒度大小及其空氣動力學分布情況有直接影響，對其他質量屬性如穩定性也會產生較大影響。因此，開發性能優異、穩定性高的異丙托溴銨吸入氣霧劑成為必須。

同時，患者在使用現有裝置吸入異丙托溴銨氣霧劑時，藥物的肺部沉積率較低；患者特別是老人、小孩及肺功能較差者，由于配合不佳、使用方法不當等因素，使得藥物治療的重現性較差，療效達不到預期。

發明內容

為了克服現有技術的不足，本發明提供了一種新的含抗膽堿能藥物的吸入氣霧劑及其制備工藝和使用方法。

為了實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下：

一方面，本發明提供一種含抗膽堿能藥物的吸入氣霧劑，該吸入氣霧劑由活性成分異丙托溴銨或其一水合物或其藥學上可接受的鹽、氫氟烷烴拋射劑、潛溶劑無水乙醇和pH調節劑組成。

進一步地，所述活性成分的含量為0.0251％～0.0283％(w/w)，優選為 0.0251％～0.0280％(w/w)。

進一步地，所述潛溶劑無水乙醇含量為11.5％～13.0％(w/w)，優選為 11.5％～12.5％(w/w)。

進一步地，所述氫氟烷烴拋射劑選自1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134a)和 1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227ea)中的一種或其組合，優選為HFA134a。

進一步地，所述吸入氣霧劑還含有溶解劑純化水，所述純化水的含量為 0％～0.4444％(w/w)，優選為0.1225％～0.4444％(w/w)。